心血管疾病中西医结合风险评估模型研究进展*

杨 继 张 垚 马 腾 田昕彤 赵英强

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；3.天津中医药大学，天津 301617；4.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250）

心血管疾病（CVD）主要包括缺血性心脏病（IHD）和脑卒中，是全球人口的致死和致残的主要原因。《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。推算心血管病现患人数3.30 亿，其中脑卒中1 300 万，冠心病1 100 万，心力衰竭890 万，高血压2.45 亿。目前，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村高于城市［1］。中国心血管病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题，防治心血管病刻不容缓。早期预防和干预是控制心血管疾病发生发展的重要手段。在现代研究中，风险评估模型已成为风险早期监测、疾病预防和治疗策略选择的重要工具。

1 国内外经典CVD风险预测模型研究现状

1948 年美国首先启动了Framingham 心脏研究，经多年监测和随访识别出冠心病、脑卒中和其他心脑血管疾病的主要危险因素，构建了心脑血管疾病的风险评估模型，为心血管疾病的一级预防提供了理论依据［2］。但Framingham 心脏研究的风险评估模型存在较强的地域及人群特异性，主要适用于大部分的美国成年人。各国积极探索适合本国人群的心血管风险评估模型，目前国内外主要风险评估模型还包括世界卫生组织（WHO）/国际高血压协会（ISH）开发的CVD 风险评估工具［3］、2013 年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）开发的针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评估的多队列合并方程（PCE）模型［4］、欧洲的系统性冠状动脉风险评估（SCORE）模型［5］、英国的Q-风险指数（QRISK）模型［6］（包括QRISK2模型［7］、QRISK3模型［8］）、Reynolds风险评分系统［9］、10 年ASCVD 发病危险评估模型［10］以及2016 年我国顾东风教授开发的用于心血管病10 年风险和终生风险评估的中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测（China-PAR）模型等［11］。国内外相关风险预测模型具体内容见表1。

表1 国内外CVD相关风险预测模型

Manar Hasabullah 等［12］对沙特阿拉伯地区CVD 患者进行了Framingham 风险评估模型、SCORE 模型、PCE 模型、QRISK 模型4 种风险评估模型预测效能的比较研究，结果发现，PCE 模型预测准确率为44.2%，SCORE 模型预测准确率为22.5%，Framingham 风险评估模型预测准确率为29.5%、QRISK 模型预测准确率为95.3%，证明QRISK 模型是沙特阿拉伯地区人群最准确的心血管风险评估工具。将样本分为高风险和低风险类别，PCE 模型检测到低风险和高风险患者的比例较高（分别为26.3%、66.7%），SCORE 模型检测到患者中风险的比例最高（55.2%）。表明QRISK 模型是沙特阿拉伯地区人群最适用的心血管风险评估工具，PCE 模型是预测高危人群的最佳工具。Tahani Saud Samar Alenazi 等［13］比较Framingham 风险评估模型、SCORE 模型、PCE 模型、WHO/ISH 开发的CVD 风险预测工具4 种评估模型衡量东地中海和南亚人群之间的心血管疾病风险，结果显示PCE 模型在检测10 年ASCVD风险方面更有用。PCE模型确定了超过一半的研究人群，尤其是东地中海人群，ASCVD 风险高，其次是Framingham 风险评估模型、WHO/ISH 开发的CVD风险预测工具和SCORE 模型。原因是PCE 模型结合了HDL、LDL 独特的临床参数，这可能是检测心脏风险更准确的原因。

国内学者也开展了类似的比较研究。如程水华等［14］比较了PCE 模型与China-PAR 模型在体检人群中ASCVD 风险预测中的应用效果，研究显示PCE 模型和China-PAR 模型预测的10 年ASCVD 发病风险概率分别为（5.4±2.4）%和（4.5±2.0）%，PCE 模型预测结果高于China-PAR 模型（P＜0.05）。按年龄、性别和居住地进行亚组分析，显示PCE 模型的预测结果同样高于China-PAR 模型。不论是PCE 模型还是China-PAR 模型，男性ASCVD 发病风险高于女性，年龄越大ASCVD的患病风险就越高（P＜0.05）。PCE 模型预测为高危者占22.6%，China-PAR 模型预测为低危者占59.8%，中危及高危者分别占38.4%、1.8%。Pearson 相关分析显示PCE 模型和China-PAR 模型预测的ASCVD 发生风险概率具有相关性（Pearson 相关系数为0.716，P＜0.05）。PCE 模型和China-PAR 模型预测风险等级有一定关联性，但一致性较低（相关系数为0.2，kappa=0.152）。表明PCE 模型相对China-PAR 模型可能会高估中国人群ASCVD 发病风险，但China-PAR 模型仍需要大样本人群队列进行进一步验证。在新疆维吾尔族和哈萨克族人群中的应用研究也显示China-PAR模型更适用于该人群［15］。尹海宁等［16］比较了10年ASCVD发病危险评估模型和China-PAR 风险评估模型，结果显示两种10 年ASCVD 发病风险评估工具评估结果的Kappa 值为0.401。China-PAR 模型评估的ASCVD 高危老年人占比高于10 年ASCVD 发病危险评估模型评估的ASCVD高危老年人占比（P＜0.05）。10年ASCVD发病危险评估模型评估的ASCVD 低中危老年人中男性、75～80 岁者、有高血压者占比高于China-PAR 模型评估的ASCVD 低中危老年人，65～69 岁者占比低于China-PAR 模型评估的ASCVD 低中危老年人（P＜0.05）。10年ASCVD发病危险评估模型评估的ASCVD高危老年人中女性、65～69 岁者、有糖尿病者、心血管疾病主要危险因素个数≥3 个者占比高于China-PAR模型评估的ASCVD 高危老年人，75～80 岁者占比低于China-PAR模型评估的ASCVD高危老年人（P＜0.05）。表明10 年ASCVD 发病危险评估模型与China-PAR 风险评估模型预测结果一致性一般，用于ASCVD 风险评估时，应充分考虑两种工具的特点，其中China-PAR模型可识别出更多的ASCVD 高危人群。马孝湘等［17］开展了China-PAR 模型与Framingham 风险评估模型对中国绝经后女性健康体检人群心血管疾病风险评估的比较研究，结果显示China-PAR 模型预测中国绝经后女性健康体检人群10 年CVD 绝对风险的均数为7.2%，其中低危、中危、高危比例分别为40.2%、50.9%、8.9%。Framingham 风险评估模型预测该人群10 年CVD 绝对风险的均数为9.9%，其中低危、中危、高危比例分别为32.1%、47.8%、20.1%。两种方法预测结果相比较，均数、低危及高危比例间差异均有统计学意义（P＜0.05），但一致性较差（Kappa=0.139，P＜0.05），表明Framingham 风险评估模型预测中国绝经后女性健康体检人群未来10 年CVD 发病风险的平均风险和高危比例均高于China-PAR 模型，China-PAR 可能更适用于中国绝经后女性健康体检人群。

2 中西医结合风险预测模型构建的必要性

中医在风险预后研究中具有独特优势。中医“治未病”历史悠久，早在《黄帝内经》就已提出“治未病”理论，如《四气调神论篇》中谈到“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎”。《刺热篇》也论述了“病虽未发，见赤色者刺之，名曰治未病”。《难经》中也强调了关于“治未病”的相关内容，在第七十七难中写到“所谓治未病者，见肝之病，则知肝当传之与脾，故先实其脾气，无令得受肝之邪，故曰治未病焉。中工者，见肝之病，不晓相传，但一心治肝，故曰治已病也”。后代医家不断丰富发展了“治未病”理论并将其应用于临床实践工作，取得了满意的疗效［18-20］。随着现代医学的发展，构建结合现代医学危险因素、理化指标与中医风险因素的中西医结合风险评估模型成为新趋势，有助于临床早期筛查及干预疾病，并为中西医结合提供思路。

2.1 对中医风险因素的认知 根据疾病所处阶段不同，中医风险因素可相应地分为中医风险预测因素和中医风险预后因素。中医风险预测因素是指存在于未病阶段，能够反映疾病发病本质且对疾病的发生具有预警作用的中医要素。疾病发生之前具有先兆征象，根据个体的中医先兆征象判断发病趋势，及时采取截断式干预，对于减少疾病发生具有重要价值。中医风险预后因素是指处于已病阶段，能够体现疾病演变本质且对不良结局发生具有警示作用的中医信息要素。疾病的演变不是完全隐匿，病情恶化及不良结局发生前会出现典型的不良征象，把握患者的典型征象有利于明确疾病发展动向，判断预后情况。孙聪等［21］认为，中医证素是能够预测疾病发病的核心风险因素，证候类型是决定患者预后的核心预后因素。中医体质要素是一种相对稳定的个体特征，主要反映患者未病阶段的健康状态，也应当归属为中医风险预测因素。关于中医风险因素的选择，目前采用较多的是舌诊、脉图参数，中医证候要素以及中医体质。

2.2 中医体质要素在构建中西医结合风险预测模型中的重要性 体质是人类生命活动的一种重要表现形式，体现了人体功能的综合状态，与健康、疾病密切相关。不同的体质既具有五脏经络、形体官窍、气血津液等基本要素的共性，又有因先天禀赋不同和后天差异影响产生的特性［22］。体质的差异性可导致个体对致病因素有着不同的易感性、易罹性及发病倾向性。如痰湿质与高血压病、高脂血症、高尿酸血症、超重/肥胖密切相关等［23-24］。因此，体质状态是预测疾病发生发展的重要因素。将体质要素纳入中西医结合风险评估模型，提前做好体质优化，可以预防疾病的发生，控制疾病的传变。

相对于中医证素判定的专业性、主观性，中医体质可通过中医体质量表［25］（简短版中医体质量表［26］）进行评估，具有使用范围的广泛性、使用条件的客观性。除中医临床机构外，在西医临床机构以及社区基层卫生服务机构均可开展使用。极大地拓展了中西医结合风险预测模型的临床应用范围。中医体质量表按照中医体质理论和中医体质类型研制，包括了形体、心理、行为表现、对外界环境的适应能力、发病倾向5 个方面特征，能够展现人群的生理特征、心理特点及发病倾向，且具有良好的评估性能［26-28］。王桂倩等研究显示［29］显示，在西医常规危险因素的基础上，加入中医体质，能使模型的诊断效能显著增加（ROC 曲线下面积由0.718提升至0.766）。因此，中医体质要素可作为中医预测要素纳入风险评估模型。

2.3 中西医结合风险评估模型的建模方法 中西医结合风险评估模型是指在获取疾病影响因素（如危险因素、理化检查等）及中医风险预测要素或预后要素的基础上，结合现代流行病学研究方法以及卫生统计方法，确定每个疾病影响因素及中医风险预测要素或预后要素的风险权重并考虑多因素作用的综合效果，通过构建数学模型得到能够反映发病的量化指标，从而实现对未来患病风险情况或预后情况的推断，构建的模型即为中西医结合风险评估模型。在模型构建完毕后，应同样采用内部验证、外部验证方法评估模型的预测效能。

3 CVD中西医结合风险评估模型的研究进展

CVD 已是中医防控的优势病种。近年来国家积极推进“以预防为主，以基层为重点”的CVD 防控方针，国内学者不断尝试构建CVD 中西医结合风险评估模型。如张梦楚等［30］基于脉图参数构建原发性高血压患者伴左心室肥厚的风险评估模型。原发性高血压伴左心室肥厚组脉图参数H3/H1、W1、W2、T5、T、W1/T、W2/T较无左心室肥厚组显著升高（P＜0.05或P＜0.01）。T、H3/H1、W1/T 是原发性高血压患者合并左心室肥厚的独立危险因素（OR 分别为1.874、1.621、2.078）。基于以上独立危险因素建立了风险评估模型，并对该模型进行检验，显示该模型的ROC 曲线下面积为0.923（95%CI 为0.865～0.981），校正曲线与理想曲线拟合较好，Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验表明该列线图模型具有较好的校准度，可为临床预测高血压伴发左心室肥厚风险提供参考依据。崔伟锋［31］采用机器学习方法构建了原发性高血压患者发生心血管风险的预测模型（影响因素包括病程、性别、早发心血管病家族史、体重指数、饮食习惯、糖代谢异常、脂代谢异常、血同型半胱氨酸、平均踝臂压指数、平均动脉压、颈股脉搏波传导速度、血流介导的血管舒张功能、头晕、头痛、气虚血瘀证、阴虚阳亢证、肝肾阴虚证、阴阳两虚证）。研究显示支持向量机的预测效能最好，其次为随机森林和决策树，预测效能最差的是人工BP神经网络。针对老年高血压合并冠心病心绞痛患者，方锐等［32］研究发现，高血压病程、胸闷（痛）、气短（促）、阴虚阳亢证、气虚血瘀证、痰湿（热）壅盛证、总胆固醇是构建老年高血压合并冠心病心绞痛患者的影响因素（0R 值分别为0.963、16.492、3.680、5.262、0.138、2.359、1.345）。该模型拟合度较好，整体筛查有效率为85.7%。王中瑞等［33］研究显示，年龄、脑血管病史、血肌酐、暗紫舌、少苔、细弱脉、风痰阻络是2 型糖尿病合并稳定型心绞痛患者发生不良结局的影响因素（OR 值分别为1.033、3.799、1.005、2.756、2.083、5.822、2.525）。基于以上筛选出独立危险因素构建风险评估模型，该模型显示出中等预测能力，C-index 为0.769（95%CI 为0.729～0.809），模型的灵敏度为69.47%，特异度为75.00%。校正曲线显示预测不良结局风险与实际不良结局风险MSE 为0.011，校正拟合偏倚后的C-index 为0.761，Hosmer-Lemeshow 检验结果显示校准度良好（P=0.647）。DCA 结果显示当阈值概率＞30%，该模型具有较好的临床净获益，能为防治2 型糖尿病合并稳定型心绞痛患者发生不良结局提供参考依据。梁彩虹等［34］研究发现，高血压病史、较低水平的纤维蛋白原浓度是冠心病PCI 术后患者发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素（OR 值分别为3.115、1.919）。联合舌下络脉分级、舌色分级诊断冠心病PCI 术后发生氯吡格雷抵抗具有较好的准确性，ROC曲线下面积为0.766。曹云等［35］利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法联合多因素Logistic 回归分析构建了急性缺血性脑卒中患者气虚证的评估模型。结果显示性别（OR=0.363）、高血压病（OR=0.329）、脂蛋白a（OR=5.546）、凝血酶原百分活动度（OR = 0.047）、载脂蛋白E 表现型（OR=0.079）为急性缺血性脑卒中患者发生气虚证的独立影响因素（P＜0.05）。由此构建的风险评估模型C-index为0.733（95%CI为0.647～0.819），该模型具有较好的精确度和区分度，校准曲线显示该模型的预测结果与实际结果较一致。DCA 结果显示，当气虚证的可能性阈值率在6%～93%时，选择该模型对急性缺血性脑卒中气虚证进行评估可获得临床收益。曾雪元等［36］研究发现，家族冠心病史、家庭关怀、高血压病史、性别、受教育程度、家庭收入、中医证候学、糖尿病史是缺血性脑卒中复发风险因素，采用CART 算法构建了决策树预测模型精确度为81%，ROC 曲线下面的面积为0.865（95%CI为0.843～0.886）。

4 展 望

CVD 患病率高，建立中西医结合风险评估模型对于早期监测、预警评估及高危人群的筛选干预具有重要的实践意义。目前国内外开展了诸多风险评估模型的研发工作，对CVD 的防控工作取得了一定作用。然而也有一定不足。第一，大多数模型仅仅只是建立，尚缺乏不同国家、不同地区、大样本人群的实际临床验证研究，因此模型的准确性仍需进一步检验。第二，关于性别、年龄等作为疾病影响因素纳入模型仍有待商榷。因性别、年龄作为不可控影响因素，对疾病的实际“评估”意义并不大，且性别、年龄本身对临床诸多影响因素（如血压、血脂等）及CVD 的患病情况有影响，如冠心病的患病情况50岁之前男性患病率高于女性，50岁以后由于女性激素撤退则患病率会高于男性，且容易导致低龄人群即便合并多种危险因素往往也会被归为低风险人群。第三，关于中医预测因素纳入模型的变量选择问题，如舌脉的判定，因舌脉作为分类变量，往往不能量化，仅将“红舌”“沉脉”作为二分类变量纳入模型，对模型整体准确性的贡献情况需要考量。第四，风险评估模型尽量保证纳入变量简单易得，便于更好地推广应用。因此，在今后开展研究中，应当多方面考虑以上问题，提高风险评估模型的准确性与实用性。