小儿咳喘灵颗粒联合孟鲁司特钠治疗儿童咳嗽变异性哮喘的Meta分析*

林绿萍 高 旭 姜晓红 刘晓芳

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.山东省烟台市蓬莱中医医院，山东 烟台 264001；3.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

哮喘急性发作未及时救治可导致患者呼吸困难，喘憋甚至死亡，而咳嗽变异性哮喘（CVA）是一种表现隐匿的哮喘，因其隐匿性高，临床易被误诊或忽略其危险性。CVA 主要表现形式为慢性咳嗽，其咳嗽具备以下特点：反复发作、在夜间和清晨出现、可因冷空气和运动刺激加重、春秋季易发病［1］。CVA 的主要发病机制是慢性气道炎症反应和气道高反应性，也与遗传及免疫反应等相关［2-3］。儿童CVA 的发病还与肥胖、反复呼吸道感染、二手烟等相关［4］。近年来CVA 在儿童的发病率逐渐增长，研究显示11%的CVA 患儿最终会发展为典型哮喘、反复呼吸道感染等其他呼吸系统疾病，对儿童的健康成长和正常生活造成较大威胁［5］。及早干预是减小CVA 对儿童造成危害的重要举措，药物治疗是其中不可忽略的重要干预措施之一。近年来，中西医结合成为治疗CVA 的新思路。孟鲁司特钠是临床治疗儿童CVA 的常用药之一，属于白三烯受体拮抗剂，可拮抗半胱氨酰白三烯受体而抑制白三烯活性，进而发挥减轻气道炎症、舒张气管平滑肌、减少上呼吸道黏膜分泌黏液、增加纤毛运动的作用。研究表明孟鲁司特钠可改善CVA 患儿症状，且患儿对其耐受性较佳、不良作用相对较少，因而对儿童CVA 较为适用［6］。小儿咳喘灵颗粒组方思路源自中医经典名方麻杏石甘汤，药物组成为麻黄、苦杏仁、生石膏、板蓝根、瓜蒌、金银花和甘草，可发挥润肺清热、止咳化痰的功效。该药多用于治疗上呼吸道感染导致的咳嗽，但随着临床使用经验的丰富，不少临床工作者发现其也可发挥缓解CVA 症状的作用。有医者采用小儿咳喘灵颗粒联合孟鲁司特钠治疗儿童CVA，且进行相关的临床随机对照试验以检验其疗效，发现联合用药的疗效优于单独应用孟鲁司特钠［7-8］。虽然单个试验的结果有效，但由于试验均存在一定误差，其结论并不一定为真实结果。汇合多个试验，并使用系统评价的方法统一分析可以提高检验效能、得出更真实的数据及结论。本次实验收集关于孟鲁司特钠联合小儿咳喘灵颗粒治疗儿童CVA 的临床随机对照试验文献并做进一步分析，以探讨其结论的准确性，为临床提供疗效及安全性均可靠的儿童CVA疗法。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究资料

使用计算机检索7 个数据库，包括中国科技期刊数据库（维普）、万方数据库、中国生物医学文献、中国知网数据库（知网）、The Cochrane Library、PubMed 和Web of Science数据库。具体检索内容为各数据库建库起至2023年5月22日期间孟鲁司特钠联合小儿咳喘灵颗粒治疗儿童CVA的临床随机对照试验（RCT）文献。

1.2 检索策略

采用检索词包括：“孟鲁司特钠”“小儿咳喘灵”“咳嗽变异性哮喘”“随机”“Xiao'er Kechuanling”“Montelukast sodium”“cough variant asthma”。具体检索式如下。中文：主题“小儿咳喘灵” AND 主题“孟鲁司特钠” AND 主题“咳嗽变异性哮喘” AND 全部“随机”。英文：TS=（Xiao'er Kechuanling）AND TS=（cough variant asthma）AND TS=（Montelukast sodium）。

1.3 纳入和排除标准

研究设计：RCT。研究对象：临床诊断为CVA的患儿，年龄限定为0～14 岁，不限定性别及种族。具体诊断标准为持续4 周以上的咳嗽，常在夜间和（或）清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重，抗感染药物治疗无效、支气管舒张剂治疗有效，且除外其他疾病引起的慢性咳嗽。干预措施：试验组采用联合疗法，即孟鲁司特钠加小儿咳喘灵颗粒；对照组则仅使用孟鲁司特钠。两组均只能使用小儿咳喘灵颗粒这一种中药制剂。两组均可联合西医常规治疗，如止咳、解痉、抗感染等。结局指标：主要结局指标包括症状消失时间、总有效率、第1 秒用力呼气容积比值（FEV1%）及复发率。安全性指标为不良反应率。排除：非临床RCT；数据重复文献（只保留1 篇数据最全的）；数据缺失或错误的文献。

1.4 文献质量评价

由2 名研究人员独立根据纳排标准、自制信息提取表、NoteExpress 软件筛选文献及提取信息，使用Cochranemeta 分析员手册5.1.0 评价偏倚风险［9］，交叉核对结果，遇分歧时与第三方裁定结论。

1.5 统计学处理

使用RevMan5.4 软件行Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间，计量资料采用均数差（MD）及其95%可信区间评价。用I2统计量评估统计学异质性，同质性较佳、即I2≤50%时采用固定效应模型；异质性较大、即I2＞50%时采用随机效应模型分析。当合并结果异质性较高时进行敏感性分析以寻找异质性来源、提高合并结果的可信度。当出现某一因素可能导致各研究间发生较大异质性时进行亚组分析，如复发率的随访时间为可能导致异质性的来源，将复发率按随访时间行亚组分析，可提高结果可信度。

2 结 果

2.1 文献检索

见图1。最初检索到相关文献24篇，具体为知网5篇、维普9 篇、万方2 篇、中国生物医学文献数据库8篇、The Cochrane Library 0 篇、PubMed 0 篇、Web of Science 0 篇。去重后剩余9 篇，根据纳排标准阅读标题、摘要筛选、阅读全文后排除0 篇，最终纳入9 篇发表于2015年至2023年的临床RCT［10-18］中文文献。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征

见表1。纳入9 项研究，均为单中心RCT 研究，共912 例儿童CVA 患儿，每组数量为25～100 例（平均每组51 例）；年龄范围为2～14 岁，多为6 岁；病程范围为2～19 个月，多为5 个月。9 项研究均为口服用药，均使用常规治疗，包括止咳、解痉、抗感染等。

表1 纳入研究基本信息

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

见图2、图3。6个研究［10-14，17］描述随机方法，均为随机数字表法。9 个研究均未描述分配隐藏。9 个研究均未描述盲法。1 个研究［12］提及患者脱落情况（试验组脱落2 例，对照组脱落3 例）。9 个研究均不明确是否存在选择性报告研究结果。各研究组间基线情况一致。

图2 Cochrane偏倚风险图

图3 Cochrane偏倚风险总结

2.4 Meta分析结果

2.4.1 症状消失时间 见图4。纳入5篇文献［13，15-18］，共558 例患儿。纳入研究间同质性佳（P=0.79，I2=0%），使用固定效应模型，其中合并MD=4.04，95%的可信区间为（4.49，3.60），P＜0.000 01，差异有统计学意义，联合组治疗儿童CVA 的症状消失时间短于单用孟鲁司特钠组，疗效更好。

图4 症状消失时间的Meta分析森林图

2.4.2 临床总有效率 见图5。纳入7篇文献［11，13-18］，共708例患儿。各试验间同质性佳（P=0.65，I2=0%），使用固定效应模型，其中合并RR=1.28，95%的可信区间为（1.20，1.36），P＜0.000 01，差异有统计学意义，联合组治疗儿童CVA 的总有效率高于单用孟鲁司特钠组，疗效更好。

图5 总有效率的Meta分析森林图

2.4.3 FEV1% 结果分析 见图6。纳入8 篇文献［10-17］，共794 例患儿。各试验间同质性佳（P=0.03，I2=13%），使用固定效应模型，其中合并MD=7.99，95%的可信区间为（7.30，8.69），P＜0.000 01，差异有统计学意义，联合组治疗儿童CVA 的FEV1%改善情况优于单用孟鲁司特钠组，疗效更好。

图6 FEV1%的Meta分析森林图

2.4.4 复发率结果分析 见图7。纳入5 篇文献［10，11，15，17-18］，共633 例患儿。考虑随访时间不同可能对复发率结果造成较大差异，故将复发率按随访时间行亚组分析。各试验间同质性佳（P=1.00，I2=0%）、亚组间同质性佳（P=0.90，I2=0%），使用固定效应模型，其中合并RR = 0.29，95%的可信区间为（0.16，0.54），P＜0.000 01，差异有统计学意义，联合组治疗儿童CVA 的复发率低于单用孟鲁司特钠组，疗效更好，且随访时间对复发率结果无明显影响，试验结果稳定。

图7 复发率的Meta分析森林图

2.4.5 不良反应率分析 见图8。不良反应的具体情况包括口干、咽干、恶心呕吐。纳入3 篇文献［11，13，18］，共258 例患儿。纳入研究存在同质性（P=0.76，I2=0%），采用固定效应模型，合并RR＝1.00，95%的可信区间为（0.30，3.37），P=1.00，合并统计量无统计学意义，联合组和对照组治疗儿童CVA 的不良反应率没有差异，两组的安全性相近。

图8 不良反应率的Meta分析森林图

3 讨 论

目前儿童CVA 的治疗主要以激素、支气管扩张剂及白三烯受体拮抗剂为主，虽能缓解患儿的临床证候，但部分患儿疗效不佳，且停药后易复发的情况较为突出。而中医药干预为治疗儿童CVA 拓宽了思路，增加了新的治疗手段，中医的显著特点是整体观念，其从整体把握疾病的病因病机，进行辨证论治，结合体质，治病求本，缓解症状的同时减少复发，因而存在较高应用价值［19-21］。CVA 的主要表现为咳嗽。中医学认为咳嗽的主要病机为肺宣发肃降功能失常，肺气上逆所致。CVA 实质为哮喘，中医认为哮喘的关键病机为宿痰留伏，故对于CVA 的治疗关键在于祛痰、恢复肺气正常宣降，而小儿咳喘灵颗粒的主要功效即为止咳，且其在麻杏石甘汤的基础上加用清热化痰的药物，调肺的关键药物中麻黄宣发肺气、石膏杏仁肃降肺气、瓜蒌化痰，而金银花及板蓝根清热，甘草调中，诸味药物共同组合最终发挥通调肺气、化痰清热的功效，恰合CVA的治疗关键要点，故临床用小儿咳喘灵颗粒治CVA 可取得较佳疗效。且目前已发表较多孟鲁司特钠联合小儿咳喘灵颗粒治疗儿童CVA 的临床随机对照研究［10-18］，结果表明其临床疗效更佳、改善患儿肺功能效果更明显，且能减低复发率，具备较高的临床应用价值。本次研究通过对孟鲁司特钠联合小儿咳喘灵颗粒治疗儿童CVA的临床RCT文献进行Meta分析，可以更客观地分析其临床疗效及安全性，为临床工作人员提供可信度更高的治疗证据。

本次分析纳9项［10-18］孟鲁司特钠联合小儿咳喘灵颗粒对比孟鲁司特钠治疗儿童CVA 的临床RCT，试验组与对照组具备可比性的情况下，研究结果如下。1）疗效：对疗效的评价可通过其症状消失时间、总有效率、FEV1%及复发率判定。结果提示：联合组患儿咳嗽消失时间更短、总有效率更高、肺功能改善幅度更大、复发率更低，且随访时间为3 月或1 年均对复发率影响不大，联合组可降低复发率的结论更为稳定。综上所述可得出结论：联合组对CVA 患儿能起到更好的治疗效果，具备实际应用价值。2）安全性：口干、咽干、恶心呕吐为其不良反应表现。结果提示联合组和对照组的不良反应率没有统计学差异，即联合用药不会增加或降低不良反应发生率。但本次实验的原始数据存在不足，如试验设计方面所有试验均未描述盲法、部分试验未描述具体随机方式，结局指标方面总有效率中关于有效的评判标准客观性较差，纳入试验方面纳入文献数量较少，总样本量较少，未描述利益偏倚及仅为单中心开展试验为本次纳入试验均存在的明显缺陷。上述均可能对实验结果造成潜在影响。建议后期开展相关试验时加以改进并于公开数据时明确描述。

综上所述，孟鲁司特钠联合小儿咳喘灵颗粒治疗儿童CVA 能起到更好的治疗效果，具备实际应用价值，但目前已有研究仍存在些许不足，若后期出现质量更高的研究，可提供可信度更高的证据。建议今后开展相关试验时可以考虑与专业的循证团队合作，开展大样本、多中心的相关研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。