中药注射液辅助治疗脓毒性心肌病的网状Meta分析*

梁立新 刘红旭 林孟柯 王晓鹏 贾思涵 刘清泉

（1.北京中医医院顺义医院，北京 101300；2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

脓毒症是机体对感染产生的炎症反应失调而引起生理学和器官功能损害的临床综合征［1］，其病情进展迅速、预后凶险，是危重病医学面临的突出难题。流行病学资料显示，中国每100 名ICU 患者中有20.6 例为脓毒症患者，其ICU 病死率和住院期病死率分别为29.6%和32.1%［2］。心脏是脓毒症病程中易损害的重要靶器官之一，50%的脓毒症患者会出现不同程度的心肌抑制，与心功能正常的患者相比，脓毒性心肌病（SICM）患者的死亡率可增加20%［3］。

西医对于SICM 的治疗以液体复苏、抗感染、器官支持治疗为主［4］，目前的治疗方法可以为SICM 患者机体提供支持，但存在不能有效阻断由感染启动的心肌损害等问题。从症状表现以及临床演变过程来看，SICM 轻者归属于中医“心悸”“胸痹”等疾病［5］，重者可归于“厥证”“脱证”等范畴［6］。“正虚毒损，络脉瘀滞”是其基本病机，扶正解毒通络是其基本治则［7］。研究表明，中医可改善SICM 患者的免疫失衡状态，保护心脏［8］。中药注射液治疗SICM 的RCT报道较多，但这些RCT缺乏比较分析，间接导致数据和资源的浪费，网状Meta（NMA）可同时比较多个干预措施的疗效［9］。故本研究拟采取NMA 比较不同中药注射液辅助治疗SICM的疗效及安全性，以期为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：1）国内外公开发表的RCT，语种为中文或英文；2）临床诊断为SICM 的成年患者，诊断标准参考《2016 年脓毒症与感染性休克治疗国际指南，脓毒症3.0诊断标准》［1］。3）对照组干预措施为西医常规治疗，治疗组在对照组的基础上联用中药注射液。4）结局指标为病死率、cTnI、脑钠肽（BNP）、LVEF、安全性指标。排除标准：非临床试验；重复发表的研究（保留数据最完整的1 篇）；数据不完整无法提取的研究；研究数量少于2项的中药注射液所涉及的文献。

1.2 检索策略

计算机检索CNKI、SinoMed、WanFang、VIP、PubMed、Cochrane Library、Embase 7 个数据库，纳入研究的发表时间为从各个数据库建库到2022 年5 月1日。通过主题词与自由词组合方式进行检索，中文检索词为“脓血症”“心肌损伤”“中药注射液”。外文检索词：“sepsis”“myocardial injury”“cardiac dysfunction”“traditional Chinese medicine injection”。检索式为：主题=脓毒症and主题=心肌损伤and主题=中药注射液。

1.3 资料提取及偏倚评价

由2 位研究者首先阅读题目和摘要进行初次筛选，阅读全文进行二次筛选。查重、剔除重复文献；再通过浏览题目、摘要和阅读全文，结合纳入/排除标准进行筛选；采用EXCEL 表格对纳入文献的研究资料进行提取。参照Cochrance5.3.0 推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。整个过程由两名独立研究人员分别进行，如果出现争议，则由第三位研究者共同进行协商判定。

1.4 统计学处理

基于频率学进行NMA，使用Stata15.0 软件进行统计分析、绘制网络关系图。计数资料，如病死率选择风险比（RR）为效应指标；计量资料结局指标采用均数差（MD）作为效应指标；区间估计采用95%置信区间（CI）。使用累计概率排名曲线下面积（SUCRA）对各干预措施的疗效进行排序。绘制各个结局指标的漏斗图评价纳入文献的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索与基本信息

初步检索获得文献561 篇，根据纳排标准，最终纳入文献42篇，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入患者2 901例，其中治疗组1 545例，对照组1 356 例。以病死率作为结局指标的有793 例；以cTnI为结局指标的有2 140 例；以BNP 为结局指标的有1 167 例；以LVEF 为结局指标的有1 481 例；以安全性指标作为结局指标的有256例。

2.3 纳入文献的质量评价

1）随机序列的产生：23 项RCTs［11-12，14-17，19，22，25-26，28-29，31，34，36，39，41，44-47，49，51］使用随机数字表或计算机软件生成随机序列，为低风险，其余研究未提及随机方法，风险不确定。2）分配隐藏：2 项RCTs［32-33］按照入院顺序随机分组，为高风险；2 项RCTs［25，39］使用信封法，为低风险；其余研究未提及分配隐藏，风险不确定。3）研究和受试者施盲：1 项RCT［17］实施双盲，1 项RCT［34］实施单盲，其余研究未提及，风险不确定。4）研究结局盲法评价：1 项RCT［17］对结局评价者实施盲法，其余研究未提及，风险不确定。5）结局数据的完整性：1 项RCT［28］未提及缺失数据如何处理，为高风险；其余研究数据均完整，为低风险。6）选择性报告研究结果：所有研究均未注册，未报告研究方案，风险不确定。7）其他偏倚：所有研究均未提及，风险不确定。见图2。

图2 纳入文献产生偏倚风险的项目所占比例

2.4 证据网络

12 项RCTs［15，17，19，23，25，32，37，39，40，41，44，46］报告了病死率，共涉及5 种中药注射液，形成5 个直接比较。31 项RCTs［10-16，18-21，24，27-29，31，33-35，38-39，41-46，48-51］报告了cTnI，共涉及7 种中药注射液，形成7 个直接比较。19 项RCTs［10，13，16，18-20，22-25，27-29，30，34，38，41-42，48］报告了BNP，共涉及5 种中药注射液，形成5 个直接比较。21项RCTs［11-12，14，22-23，24-26，28-29，31，34，36-39，41，46-47，49-50］报告了LVEF，共涉及7种中药注射液，形成7个直接比较。见图3。

图3 各结局指标的证据网络

2.5 Meta分析

2.5.1 病死率比较 见表1。12 项RCTs 报告了病死率，NMA 结果显示，舒血宁注射液［RR=0.25，95%CI（0.09，0.72）］辅助治疗组在改善死亡率方面优于单纯西医治疗组，差异有统计学意义。

表1 病死率NMA［MD（95%CI）］

2.5.2 cTnI比较 见表2。31项RCTs报告了cTnI，NMA结果显示，参附注射液［MD=-1.42，95%CI（-2.08，-0.76）］、心脉隆注射液［MD=-0.86，95%CI（-1.58，-0.14）］辅助治疗组在降低cTnI方面均优于单纯西医治疗组。

表2 cTnI NMA［MD（95%CI）］

2.5.3 BNP 比较 见表3。19 项RCTs 报告了BNP，NMA 结果显示，心脉隆注射液［MD=-341.17，95%CI（-475.49，-206.86）］、参麦注射液［MD=-254.08，95%CI（-433.48，-74.68）］、血必净注射液［MD=-235.30，95%CI（-409.98，-60.62）］辅助治疗组在降低BNP方面均优于单纯西医治疗组。

表3 BNP NTM［MD（95%CI）］

2.5.4 LVEF 比较 见表4。21 项RCTs 报告了LVEF，NMA 结果显示，参附注射液［MD=8.21，95%CI（4.69，11.74）］、黄芪注射液［MD=7.80，95%CI（1.96，13.63）］、心脉隆注射液［MD=5.97，95%CI（3.16，8.78）］、参麦注射液［MD=5.52，95%CI（0.38，10.66）］、血必净注射液［MD=5.56，95%CI（1.45，9.66）］辅助治疗组在升高LVEF方面均优于单纯西医治疗组。

表4 LVEF NMA［MD（95%CI）］

2.6 网状Meta分析结果排序

见图4。SUCRA 排序结果显示：舒血宁注射液为降低病死率的最佳干预措施；参附注射液为降低cTnI的最佳干预措施；心脉隆注射液为降低BNP 的最佳干预措施；参附注射液为升高LVEF的最佳干预措施。

图4 各结局指标的累计概率排序

2.7 漏斗图

见图5。对各个结局指标进行比较-校正漏斗图的绘制，结果漏斗图略有不对称，考虑研究可能存在发表偏倚。

图5 校正-比较漏斗图

2.8 不良反应

见表5。纳入的42项研究中，9项报道了不良反应的发生情况，5 项报道无不良反应，4 项报道了不良反应情况，其余33项均未提及不良反应的相关结果。

表5 不良反应发生情况

3 讨 论

本研究拟通过比较不同中药注射液辅助治疗SICM 的有效性与安全性，为临床决策提供循证依据。NMA 结果显示，舒血宁注射液为降低病死率的最佳干预措施；参附注射液为降低cTnI 的最佳干预措施；心脉隆注射液为降低BNP 的最佳干预措施；参附注射液为升高LVEF 的最佳干预措施。舒血宁注射液有改善微循环、保护心肌的功效［52］。参附注射液具有益气温阳固脱之功，其主要成分人参皂苷可扩张冠脉及外周血管、减低心肌耗氧量、增强心泵功能［53］。心脉隆注射液可保护血管内皮细胞，增强心肌收缩力，改善心脏功能，具有益气活血、通阳利水的作用［54］。血必净注射液具有改善微循环、抗炎、改善免疫功能、扩张冠脉、改善心肌缺血缺氧的功能［55］。

本研究存在以下局限性：纳入RCTs 皆为中文，可能存在语言偏倚；纳入研究质量一般，均未注册，多数研究无分配隐藏及盲法；目前对于SICM缺乏中医诊断标准及中医辨证分型，因此各项研究在使用中药注射液时未进行辨证论治。未来仍需开展关于中药注射液治疗SICM的高质量、多中心、大样本的临床研究，同时构建中医药治疗SICM 的核心指标集，减少偏倚，提高临床研究价值，促进同类研究结果合并，为SICM 患者提供循证依据充分的、疗效可靠的中医诊疗方案。