2型糖尿病患者脑小血管疾病因素对认知功能影响的MRI特征研究进展

刘杨颖秋，苗延巍

0 前言

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。近年来，随着我国城市化进程加快、人口老龄化加重、肥胖超重患病率上升，我国糖尿病患病率显著增加[1]，其中90%以上为2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）。认知功能减退是T2DM 脑损害的主要症状之一[2]。神经病理学研究表明，T2DM相关认知功能下降可能是由T2DM患者慢性高血糖状态导致的各种形式的大血管和微血管损伤介导的[3-4]，特别是微血管损伤[5-6]。近年来，关于T2DM 患者脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）与认知障碍关系的研究逐步成为热点，但国内鲜有报道，了解T2DM 患者CSVD MRI 特征及其与认知障碍的关系十分迫切。因此，本文对T2DM 患者CSVD 因素及其对认知功能影响的MRI特征研究进行逐一叙述，以期为进一步研究及临床诊治提供思路，为后续此类研究提供有关参考。

1 CSVD解剖、病理基础与影像特征

CSVD 是对脑小血管异常引起的一系列脑组织局部病变的统称[7]。CSVD是一种神经放射学诊断，累及的小血管包括小穿支动脉、毛细血管和小静脉，直径通常小于1 mm，并组成小血管网络，在调节脑血流量（cerebral blood flow, CBF）中起着重要作用[7]。与其他器官血管网络不同，大脑血管网络的独到之处在于它是嵌入在神经血管单元中的，基本功能包括：通过血脑屏障调控物质从血液进入脑实质；调节脑血流，将神经活动与CBF 耦合，以增加氧和营养物质的传递；维持、修复髓鞘；清除代谢产物，比如对正常细胞功能构成威胁的蛋白质等。因此，神经血管单元不仅与CSVD 有关，而且还与神经退行性疾病密切相关[8]。

早在1982 年，FISHER[9]就描述了CSVD 的病理特征，主要包括小动脉硬化、脂质透明样变性、纤维素样坏死、淀粉样变性、血管周围间隙扩大、微小动脉瘤、血脑屏障破坏、血管炎等。神经影像学的发展使得活体、无创地识别和检测CSVD 成为可能。与大脑大血管不同，大多数脑小血管很难直接成像，因此MRI 所显示的相关病变已被用作CSVD 的标志物。近日，国际血管改变神经影像学报告标准-2[10]（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging 2, STRIVE-2）发布，将CSVD 常规MRI特征的术语做了规范化描述和定义，为CSVD 的MRI特征进一步规范评估奠定了基础。根据STRIVE-2标准，CSVD 在常规MRI 上的主要特征包括：近期皮质下小梗死、推测为血管源性的腔隙灶、脑白质高信号、血管周围间隙、脑微出血、脑皮质表面铁沉积、皮层脑微梗死、脑萎缩。

2 T2DM患者认知障碍CSVD因素的MRI研究进展

已有研究[11]表明，与非T2DM人群相比，T2DM患者的CSVD 患病率增加。虽然其机制尚不明确，但有研究[12]表明慢性高血糖状态引起的内皮细胞功能障碍及炎症反应导致的血脑屏障破坏、慢性脑缺血与低灌注是其可能的机制，促进了CSVD 的发生。脑小血管又反过来参与调节许多脑生理病理等过程，包括脑血流灌注、神经血管偶联、血脑屏障通透性和神经活动发生等，这些过程的损害可能导致神经元功能障碍、缺血和细胞凋亡[13]，进而导致了认知功能下降[14]。

2.1 近期皮质下小梗死、皮层脑微梗死及推测为血管源性的腔隙灶

近期皮质下小梗死指近期发生在穿支小动脉责任区的小梗死，好发部位为半卵圆中心、豆状核、内囊后肢、丘脑前外侧、脑干以及小脑。其MRI表现为T1WI 低信号，T2WI、液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列、扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）为高信号，直径通常小于20 mm。在病理上可见病变小血管发生透明变性、玻璃样变性、血管壁纤维素样坏死、小动脉坏死等改变。随着时间推移，近期皮质下小梗死可以演变为腔隙灶、脑白质高信号或消失，其中60%～90%的近期皮质下小梗死将转归为腔隙灶[15-16]。而皮层脑微梗死是指仅限于皮层的梗死灶，同样在T1WI 上呈低信号，在T2WI 和T2 FLAIR上呈高信号，其直径不超过4 mm[10]。一项前瞻性队列研究[17]结果表明，皮层脑微梗死不会演变为MRI 长期可检测到的病变，即皮层脑微梗死在动态随访中可能会消失。皮层脑微梗死与认知功能下降有关[18]。除了皮质下小梗死，脑深部小范围出血灶或炎性病变也可以转归为腔隙灶。腔隙灶的发生部位与近期皮质下小梗死或脑微出血一致，为皮质下穿支小动脉责任区的圆形或卵圆形的腔隙，在常规MRI上腔隙灶的信号类似于脑脊液，直径为3～15 mm。在病理上，腔隙灶区域可见不规则空泡和分散的载脂巨噬细胞填充，并可见胶质增生及纤维化。研究结果表明，T2DM 患者的近期皮质下小梗死和腔隙灶发生率与病程、年龄相关[19]。而关于T2DM 患者皮层脑微梗死的研究较少，这是由于虽然3.0 T MRI的普遍使用在一定程度上改善了皮层脑微梗死的可视化，但能实际观测到的皮层脑微梗死仍然很少[20]。有关近期皮质下小梗死、皮层脑微梗死及腔隙灶与T2DM 患者认知功能关系的研究较少，仅有少数研究[21]表明T2DM 患者的腔隙灶负荷与血糖波动及认知障碍密切相关。但我们相信随着超高场强MRI 的逐渐普及应用，未来一定有更多有关近期皮质下小梗死、皮层脑微梗死及腔隙灶与T2DM 患者认知功能关系的研究，进一步为T2DM患者认知功能下降机制的阐明提供影像依据。

2.2 推测为血管源性的脑白质高信号

脑白质高信号指发生在脑白质区域的大小不一的T2WI 和FLAIR 高信号、T1WI 等或低信号，信号强度取决于病变严重程度。在病理上，脑白质高信号区可出现灶性脑白质脱髓鞘，神经纤维密度的减少，多灶性脑白质微梗死及胶质细胞增生等变化[22]。T2DM患者发生脑白质高信号的机制可能与局部内皮细胞功能障碍、血脑屏障受损、脑血流灌注减少有关[23]。

T2DM 与脑白质高信号负担之间关系的MRI 研究结果存在分歧。部分研究[24]认为，T2DM 患者有更大的脑白质高信号负担，而另一些研究[25]则没有发现T2DM 患者与对照组之间有显著差异。造成这种分歧的原因可能是各研究所用样本的差异。有研究[26]表明，在T2DM 患者人群中，相较于男性患者，女性患者具有更大的脑白质高信号体积，提示脑白质高信号的发展可能涉及不同的病理机制，有待进一步对不同人群进行更细致的研究。且一项为期5 年的队列研究[27]（针对基线水平为近期诊断出T2DM 的患者）结果显示，与对照组相比，T2DM 患者在基线和随访时的脑白质高信号体积进展相似。这可能是由于在后者的队列研究中T2DM患者在确诊后不久就被登记纳入研究，而脑白质高信号可能是在疾病的后期（即5 年随访后）进展得更快[27]。在T2DM 患者中，脑白质高信号还表现出了区域异质性，相较于其他区域，T2DM 患者的深部脑白质病变更严重[28]。另外，T2DM 患者的脑白质高信号的体积与高水平的血糖变异有关[29]。这是由于血糖波动能引起氧化应激，相比持续高血糖，急性的血糖变化更能触动氧化应激反应的发生，进一步损害内皮细胞功能。脑白质高信号负担与T2DM患者认知功能下降密切相关[4,29]，且主要表现为记忆力下降、信息处理速度下降、执行功能受损[30-33]。因此，有必要进行进一步的研究，以深入了解脑白质损伤在T2DM患者认知功能下降发展中的潜在作用。

扩散张量成像能早期发现脑白质微结构损伤，有许多研究都描述了T2DM 患者脑白质微结构的变化，特别是颞叶和额叶的脑白质[34-36]，具体来说，T2DM患者脑白质区的各向异性分数降低，平均扩散系数升高。各向异性分数和平均扩散系数对脑白质微结构变化高度敏感，这提示T2DM 患者的脑白质微结构完整性的损害先于脑白质高信号出现，并表明T2DM患者脑白质区存在脑白质密度减低、脱髓鞘改变。有关T2DM 患者大脑平均扩散系数的研究结果表明，T2DM 患者的小脑、脑岛、额叶和前额叶皮质、扣带回和舌回的平均扩散系数升高，并与认知功能下降有关[37]。因此，扩散张量成像可能是研究T2DM 患者脑白质微结构与认知障碍之间关系的有价值的影像手段。但目前关于T2DM患者认知障碍的扩散张量成像研究的样本量均较小，未来可以有更大样本量的研究来确定扩散张量成像对T2DM患者认知障碍的早期诊断价值和临床效能。另外，目前已经有了更高阶的扩散模型用于研究脑白质微观结构，包括扩散峰度成像、神经突定向扩散和密度成像等，未来可以利用这些高阶扩散模型对T2DM患者认知障碍相关的脑白质微结构损害进行进一步研究。

2.3 血管周围间隙

血管周围间隙指血管穿过脑实质时沿血管典型路线的充满组织间液的间隙。在常规MRI上，T2WI呈高信号，T1WI和FLAIR呈低信号，直径通常小于3 mm。当血管周围间隙扩大到一定程度时，可被MRI 清晰显影，并被定义为血管周围间隙扩大。血管周围间隙被认为是脑内类淋巴系统的一部分，参与脑局部免疫调节。血管周围间隙的功能失调可能会影响间质液的引流，影响组织中的代谢产物清除[22]，进而代谢产物在血管周围间隙内蓄积，形成血管周围间隙扩大。通常，在所有年龄段的人群均可见少量血管周围间隙扩大，且随着年龄增长，血管周围间隙扩大的出现率会增加[38]。研究[39]认为血管周围间隙扩大负担加重与神经退行性疾病有关，且其出现先于脑白质高信号。T2DM 患者发生血管周围间隙扩大的机制可能是脑小血管的通透性改变和周围组织间液的回流[38]。

T2DM 患者的血管周围间隙扩大表现出了区域异质性，有研究表明，半卵圆中心和海马区血管周围间隙扩大的严重程度与T2DM 具有独立相关性[38]，而其他区域的血管周围间隙扩大则没有显示出差异性。CHOI 等[40]的研究认为基底节区血管周围间隙扩大严重程度与T2DM 认知能力下降相关，并认为基底节血管周围间隙扩大的严重程度可能是导致大脑认知障碍的早期病理生理过程的新标志物。总的来说，目前关于T2DM患者血管周围间隙和认知障碍关系的研究并不多，但考虑到血管周围间隙的特殊功能，利用血管周围间隙扩大的严重程度评估T2DM患者认知障碍的前景可观，未来应更进一步探究T2DM 患者发生认知障碍过程中血管周围间隙起到的作用，同时为临床评估提供影像学标志物。

2.4 脑微出血及脑皮质表面铁沉积

脑微出血指在顺磁敏感MRI 序列，如T2*梯度回波序列和磁敏感加权成像上可见的小病变，而在FLAIR、T1WI和T2WI序列中未见显示，常见于皮质-皮质下交界区、深部灰质、脑干和小脑白质等区域[41]，呈圆形或卵圆形，通常直径为2～5 mm，最大可达10 mm。在病理上，脑微出血的血管周围可见新鲜的红细胞或含铁血黄素颗粒沉积，或可见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞[22]，这可能与以前的血细胞通过血管渗漏有关，提示有脑内脑微出血的患者存在血脑屏障功能受损。既往研究[42]表明，在无认知障碍的中青年人群中，T2DM 患者的脑内脑微出血患病率明显高于对照组。

脑皮质表面铁沉积是指血液分解产物含铁血黄素局限在蛛网膜下腔、软脑膜或大脑皮层表面而形成的线样沉积物，在T2*梯度回波序列和磁敏感加权成像序列上呈线样低信号，可能局限于一个脑回和邻近脑沟，也可以广泛地影响几个大脑区域[10]。脑皮质表面铁沉积被证明是淀粉样脑血管病的一个重要特征，而且与未来颅内出血风险和认知障碍等相关[43]。但目前关于脑脑皮质表面铁沉积和T2DM 关系的研究较少。

2.5 脑萎缩

研究[44]表明，T2DM 患者存在脑体积减小。但对于T2DM 患者脑萎缩区域的研究结果不尽相同，一些研究[45]认为T2DM 患者更多表现出皮质和皮质下萎缩，如海马、颞叶和扣带回皮层、额叶皮层等区域。而另一些研究[46]则认为T2DM 患者脑组织丢失最明显的表现为脑室系统加速扩大，即T2DM 相关的脑萎缩在脑室周围区域最为明显，如皮质下核团或脑白质区域。这可能是由于T2DM导致脑萎缩的病理过程是异质性的，神经元丢失、胶质细胞和轴突的丢失、脑白质稀疏和萎缩、动脉硬化和胶质增生都可能导致脑体积的改变。脑萎缩对T2DM发生认知障碍有明确的介导作用[46]。海马是认知相关结构的重要组成部分。最近的一项针对海马不对称性及其与T2DM认知能力下降关系的研究[47]发现，T2DM 患者的海马萎缩存在不对称性，右侧海马萎缩更明显，导致了T2DM患者的认知能力下降。脑萎缩的MRI分析方法可靠、可重复性高，为T2DM 患者的认知障碍提供了客观的影像学依据。为了更好地了解T2DM患者脑萎缩的病理过程及其与认知障碍之间的关系，应将影像学和组织病理学检查结合起来。

2.6 CSVD总负担

对于CSVD 而言，任何单一MRI 影像标志物的诊断特异性均较低，但将多个MRI影像标志物结合则能极大地提高诊断特异性[22]。STAALS 等[48]学者提出的CSVD 总负荷评分表纳入了腔隙灶分级、脑白质高信号分级、血管周围间隙扩大评分及脑微出血分级这四项最典型的CSVD 影像学表现，进行分级或评分。TENG等[49]的研究表明，不同的CSVD影像学标志物，尤其是CSVD 总负荷评分与T2DM 患者认知障碍风险增加有关。另外，在一项针对无认知障碍中青年T2DM患者的研究[11]中，T2DM 患者较正常对照组CSVD 总负荷评分显著增加，而各分项MRI指标无显著差异。这表明CSVD 总负担评分较各分项MRI 指标更能反映脑内CSVD 状况，并提示了脑微循环障碍在T2DM 进展的早期就已经发生了，这可能会损害中青年T2DM 患者的工作能力、日常生活能力，导致未来不良的临床结果，对社会生产力产生重大的影响。因此，对于中青年T2DM 患者应尽早制订有利的治疗方案，预防或延缓认知障碍的出现。

CSVD 总负担评分提供了一种便捷、有效的视觉评估方法，有助于临床快速地掌握个体的CSVD负担，但其仍然是一种有主观因素存在的评分方法，因此，急需开发更加客观的工具对CSVD 负担情况进行评估。

3 CSVD MRI特征的影像组学研究进展

近年来，随着人工智能技术的蓬勃发展，影像组学方法也已逐步应用于CSVD 上，对CSVD MRI 征象进行自动检测和量化分析，特别是对于脑白质高信号、脑微出血等病灶的检测算法已达到很高的准确性[7]。TOZER 等[50]的研究发现CSVD 患者与正常对照组的部分纹理特征存在显著差异，并与脑白质高信号体积、腔隙灶数目以及脑体积高度相关，且这些纹理参数与CSVD患者的认知功能密切相关。一些利用影像组学机器学习方法预测脑白质高信号进展的纵向研究[51-52]结果表明，影像组学可以作为预测脑白质高信号进展的非侵入性方法，最佳模型在训练和测试组中的ROC 曲线下面积达到了0.967（95%置信区间：0.831～0.999）和0.954（95% 置 信 区 间：0.876～0.989）。基于深度学习的自动分割方法可以将大脑分割为几十、上百个区域，并为脑精细结构的分析提供定量数据。FENG 等[53]的研究发现，与正常对照组相比，阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的海马亚区纹理特征出现异常，尤其是在海马尾，海马纹理特征鉴别正常对照组和阿尔茨海默病患者的准确率达到了86.75%，表明海马纹理是早期检测阿尔茨海默病和轻度认知障碍的有潜力的神经影像生物标志物。总之，影像组学作为一种新兴的技术，有望在多中心、大样本、多模态的研究中发挥重要的作用。虽然目前影像组学在T2DM 相关CSVD 和认知障碍中的研究还鲜有报道，但基于多模态的T2DM 患者CSVD 相关认知障的个体化预测模型无疑具有广阔前景。

4 总结与展望

CSVD 更多的是通过MRI 显示相关病变，虽然STRIVE 标准已经尽力地描述CSVD MRI 特征，然而，CSVD 仍然存在常规MRI 无法检测到的病变，如MRI 显示正常，而尸检能观察到的皮质下微梗死、脑白质髓鞘密度减低网状结构疏松等改变。这表明MRI 可见的脑白质高信号可能只是“冰山一角”，脑白质的慢性缺血区远比出现脑白质高信号的区域更广泛。但随着神经放射学的发展，更高级的设备、更先进的序列、更有效的方法都已经或将逐步应用于T2DM 和CSVD 领域，如高场磁共振能更清晰地直接显示部分脑小血管和微梗死，扩散张量成像、磁敏感加权成像、动脉自旋标记、磁共振血氧水平依赖等先进序列能早期显示脑白质微结构变化、微出血灶、脑血流灌注情况。

综上所述，T2DM 患者的认知障碍与CSVD 密切相关，然而其复杂的机制和相互作用还不明确，当前部分研究结论不一致，一些新技术、新方法还有待应用。深入研究CSVD 是如何影响T2DM 患者认知功能的机制，对于早期发现T2DM患者脑部损害、早期干预减轻T2DM 患者的CSVD 负担、预防或减缓认知功能下降有重要意义。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：苗延巍设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改，获得国家自然科学基金项目资金资助；刘杨颖秋起草和撰写稿件，获取和分析本研究文献。全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。