静息态功能磁共振成像在轻度创伤性脑损伤研究中的应用

曾哲，罗琳，陈强

0 前言

创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是一种创伤性脑结构损伤或由外力引起的其他脑功能改变的损伤，是国内外导致死亡和残疾的主要原因之一，其中80%～90%的TBI 患者为轻度[1]。根据临床经验和研究报道，轻度创伤性脑损伤（mild traumatic brain injury, mTBI）可划分为急性期[6±3（1～11）天]、亚急性期[36±13（25～88）天]以及慢性期[198±26（137～266）天][2]。mTBI又称脑震荡，其特征是在受伤后的最初几周内出现认知和情绪缺陷[3-4]，大多数mTBI 患者的症状会在3～6 个月后消退，然而有研究发现20%～30%的患者存在脑震荡后综合征（postconcussion svndrome, PCs），即存在3 个或更多症状，且这些症状持续时间超过3 个月[5]。由于mTBI 患者的脑组织微结构受损，使用传统的影像学技术，如CT 和常规MRI 进行评估时，假阴性率较高。因此，mTBI 常被贴上“无声流行病”的标签。先进的MRI 技术在mTBI 损伤检测和预后预测方面具有巨大的潜力，包括功能MRI（functional MRI, fMRI）、磁敏感加权成像、弥散张量成像、灌注成像和磁共振波谱等[6]。fMRI以其可重复性强、无辐射及空间分辨率高等优点，越来越受到众多研究者的青睐。根据扫描过程中是否执行具体任务可划分为任务态fMRI和 静 息 态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）。rs-fMRI 可以反映大脑在静息状态下不执行任何特定任务时的活动，可以揭示mTBI 可能导致的认知障碍。即使在结构成像没有明显异常情况下，rs-fMRI也可以检测脑功能的异常[6]。LUNKOVA 等[7]的研究表明，rs-fMRI 在mTBI 研究中显示出有前景的结果，显示了脑震荡后大脑的功能变化，并可能具有预测未来认知功能下降的能力。rs-fMRI 的分析方法可分为两类：一类是基于自发血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号局部特征的分析，包括低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、分数ALFF（fractional ALFF,fALFF）以及局部一致性（regional homogeneity,ReHo）的测量；另一类是测量不同大脑区域之间的功能关系，这一过程通常被称为功能连通性（functional connectivity, FC）分析[8]。包括fALFF和ReHo在内的测量已被证明为描述rs-fMRI 数据的区域特性提供了稳健可靠的生物标志物。然而，以往的研究中关于rs-fMRI指标的发现不一致，这可归因于多种原因，如疾病的阶段和严重程度、损伤后纳入研究的时间、样本量和异质性人群、损伤部位和损伤机制[9-10]。虽然这些发现不尽相同，但rs-fMRI 指标确实已经为研究脑损伤可能的神经生理机制提供了参考[11]。本文重点介绍了rs-fMRI 基于体素的指标分析在mTBI 患者中的效用，并归纳总结了每种指标的优缺点，为未来的研究提供方向。

1 ReHo

ReHo 是研究各种神经心理疾病的病理生理学常用分析方法之一[12]。ReHo 分析侧重于区域内时间序列的相似性，ReHo 描述了给定体素的神经活动与相邻体素区域活动步调的一致性。作为一种基于数据驱动的方法，它不需要提前勾画感兴趣区，因此具有良好的可重复性。ReHo 作为局部短距离连通的测量指标，可用于测量mTBI 导致的局部区域损伤[13]。采用低频波动范围内的肯德尔一致性系数（Kendall coefficient of consistency, KCC）计算ReHo 值，ReHo 值越高，表明局部脑活动的相干性和中心性越强。KCC已被用于fMRI中给定的簇的纯化，ZANG等[14]提出了一种基于ReHo 的新方法，该方法使用KCC，以一种基于体素的方式来度量给定体素的时间序列与其最近邻的时间序列的相似性，最终得出结论：ReHo方法可以作为模型驱动方法的补充，有助于揭示人脑功能的复杂性。ReHo 似乎对恒定的事件相关血流动力学反应不那么敏感。然而，它的主要优势是能够检测到模型驱动方法未能发现的不可预测的血流动力学响应。这种不可预测的血流动力学反应可以帮助我们理解人脑功能的高度复杂性。要了解ReHo背后的神经机制，还需要做更多的工作。

ReHo 改变在mTBI 患者研究中存在异质性。在MEIER 等[15]的研究中，患运动相关脑震荡的成年人默认模式网络（default mode network, DMN）前部的ReHo 增加，DMN 在持续的认知过程中起着重要作用。而在ROSENTHAL 等[16]的研究中，mTBI 患者左侧岛叶的ReHo 显著减少。脑岛是突显网络（salience network, SN）中的一个重要节点，在定向注意、功能适应性和相互感觉意识中起着重要作用，可能在脑震荡中起关键作用。虽然这些ReHo 的改变与mTBI后病理生理机制之间的关联尚未完全被阐明，但急性mTBI 患者的ReHo 降低可能与执行功能能力的降低有关，而慢性mTBI 患者中较高的ReHo 值可能是由较大的神经活动和局部神经元FC 引起的，这些神经元FC与向其他脑区传输信息和增加区域之间的局部连通性有关。这种现象可能是由神经可塑性和对损伤的代偿机制造成的，损伤与更差的认知能力相关，反映了疾病发展过程中的损伤和不适应[17]。未来还需要继续开展大规模的多中心纵向研究，明确mTBI后ReHo变化与病理生理机制的关系。

2 ALFF及fALFF

ALFF及fALFF均描述单个体素区域的活动强度，与区域神经活动成正比。既往研究表明，ALFF 反映了大脑区域中自发神经元活动的强度，这种活动可以用来反映mTBI 患者在静息状态下的大脑功能障碍[16,18-19]。急性mTBI 患者的自发神经活动减少可能与情绪和认知障碍有关，额叶和扣带回的ALFF 降低可能导致mTBI 后整体认知和工作记忆更差[20]，而当一些脑区显示ALFF增加时可能表明存在功能性补偿机制[21]，以保护损伤后的功能。ALFF的计算需要先从预处理数据中去除线性漂移，通过带通滤波器滤波出低频信号，将每个体素的时间序列变换到频域，然后得到功率谱；再通过对变换后的功率谱进行平方根和傅里叶变换（Fourier transform, FT）来处理低频信号，每个频率的较低振幅平均值代表每个脑区的活性[17]。大多数研究只计算了典型频带（0.01-0.08 Hz）的ALFF，ZHAN等[18]额外计算了慢4频带（0.027-0.073 Hz）和慢5频带（0.010-0.027 Hz）的ALFF，他们的结论是急性mTBI患者自发性脑活动异常存在于额叶以及与整合、感觉和情绪相关的脑区，慢4 频段能较好地检测不同脑区的自发性神经元活动异常。这些发现可能有助于更好地理解急性脑外伤的局部神经精神病理学。未来的研究应该在测量mTBI患者的固有脑活动时考虑到频段。

fALFF 亦是研究各种神经心理疾病病理生理学的常用分析方法之一[22-23]。fALFF是一种基于快速傅里叶变换（fast FT, FFT）的低频波动振幅指标，定义为低频BOLD 信号波动功率的相对贡献，假设其反映了神经活动的幅度[24]。研究表明，fALFF 通常发生在皮质区，而非皮层下区域。fALFF 还与皮质区域的代谢增加有关。脑皮质区较高的fALFF和代谢可被解释为创伤患者对损伤的潜在代偿反应[25]。fALFF的计算首先需要进行空间平滑，然后使用FFT 将rs-fMRI 信号的时间历程转换为频域，测量功率谱的平方根，并在0.01～0.08 Hz 域内取平均值。最后测量体素水平的fALFF值，即低频频段（0.01-0.08 Hz）与全频段（0-0.55 Hz）功率的比值。ZOU 等[26]通过两组的fALFF 分析得到的t检验结果显示，DMN 的大脑区域的fALFF 显著高于大脑其他区域。另外有研究报告mTBI和轻度认知障碍患者休息时多个颞、枕区fALFF活性升高[18]。这些研究者提出，枕叶区域作为视觉大脑网络的一部分，在静息状态时是活跃的，这可能与无意识地处理视觉图像和在静息状态扫描过程中体验创伤的心理图像有关。

fALFF 的概念源于静息状态下大脑区域的自发活动强度，fALFF 方法可以选择性地抑制来自非特定大脑区域的伪影，同时利用其信号在频域的明显特征，增强来自与大脑活动相关的皮层区域的信号，因此，fALFF对生理噪声的敏感性低于ALFF，其检测自发脑活动的敏感度和特异性高于ALFF[17]。值得注意的是，在灰质区域，ALFF 测量比fALFF 具有更高的重测可靠性，而在血管和脑室附近更容易受到可能的人为因素的影响[26]。有研究表明，一些不属于DMN的脑区，如颞顶叶区和中央前回，也表现出显著较高的fALFF，这可能是当前fALFF分析的一个潜在限制。目前，两种测量方法（ALFF 和 fALFF）中哪一种更适合组间研究尚不清楚，未来还需要更多的研究来阐明。

3 FC

FC定义为功能连接的网络集线器之间BOLD信号的时间相关性[9]。分析区域之间时间序列的相似性是衡量两个脑区之间是否存在FC异常的重要分析方法。mTBI 与整个康复过程中功能网络连接的变化有关，mTBI后FC将伴随着病程的进展而发生改变，在急性mTBI 患者中，功能性断开和认知障碍测量之间的相关性也被发现。在非损伤脑中的功能网络组织以最佳的方式连接，以平衡网络代谢成本和处理效率。因此，FC-MRI 方法有可能提供有关整合神经网络的关键信息，该神经网络控制着由mTBI 引起的运动和认知障碍[27]。如今，有多种分析方法来量化静息态FC，每种方法都对数据解释有影响。常用的两种方法包括感兴趣区FC 和独立成分分析（independent components analysis, ICA）[9]。种子点到体素分析计算网络节点之间的FC，ICA 执行体素到体素水平分析评估全脑的连通性[28]。种子点到体素的相关研究通常针对三种大规模的静息态脑网络分析，即DMN、SN 和额顶叶网络（frontoparietal network, FPN）[29]。FC 的变化与mTBI 患者的创伤后认知障碍相关，主要集中在DMN。在IRAJI 等[30]的DMN 研究中，扣带回后部和楔前区域的FC减少，丘脑、海马体和杏仁核等大脑区域之间的FC增加；据推断，丘脑中异常的半球间功能通信会导致整合来自多种感觉模式的信息和抑制外来感觉输入的能力丧失，因此可能导致mTBI 后的持续抱怨。与之不同的是，D'SOUZA 等[31]的研究指出静息状态下大脑网络的变化会随着时间的推移而改善，但任何区域的FC并没有增加。由此，在某些种子点区域和其他皮质区域之间的FC增加和减少这两个方面产生了一些相互矛盾的结果。这意味着所选的特定分析方法对报告的结果有很大影响，并且必须始终在特定方法的背景下解释结果。相对而言，ICA 是一项很有吸引力的技术，因为它可以很容易地识别不受节点边界限制的区域内FC，可以减少使用基于种子的技术时可能出现的模式的异质性[32]。GILMORE 等[33]在一项研究中使用了ICA 技术，发现视觉网络FC 下降，大量存储的信息被认为与视觉过程有关，因为该网络用于整合传递给更高阶执行功能的感官信息。最后，尽管ICA在揭示不受约束的大脑连接方面有优势，但它不能揭示网络间相互作用的方向性。有研究证明在mTBI 后的急性期，静态内和静态间功能网络的连通性存在广泛早期变化。这些网络相互作用可以提供一种评估和预测mTBI后认知障碍的有效方法，并有助于我们理解mTBI 后认知障碍的神经机制。

mTBI 患者功能网络的连通性改变发生在整个大脑，包括大规模网络FC 的增加和减少[34]，分别被称为超连通性和低连通性，超连通性被认为反映了功能网络中断后募集额外的神经资源来实现通信，可能作为损伤后的一种保护或代偿机制[3]。未来，使用多种分析方法联合量化mTBI 患者静息态FC 将有助于更好地理解mTBI急性期认知障碍的神经病理生理机制，并在一定程度上有助于诊断和评估患者认知障碍的程度和恢复情况。

4 小结与展望

本文重点介绍了rs-fMRI 基于体素的指标分析在mTBI 患者中的效用。rs-fMRI 显示了mTBI 后的脑功能变化，可能具有预测后期认知功能下降的能力，在mTBI 研究中显示了良好的结果，是检测mTBI 后功能变化的高度敏感工具。然而在rs-fMRI 测量mTBI患者基于体素的指标中，不同研究结果存在差异。因此，为了减少rs-fMRI 测量mTBI 患者基于体素的相关指标在不同研究结果中的异质性以及充分了解mTBI 的神经生理恢复轨迹，有必要继续进行纵向研究，控制混淆变量，区分mTBI 损伤模型和损伤机制，这将为研究不同类型损伤的mTBI患者的神经机制提供更好的佐证，并对mTBI 患者的诊断和预后提供新方向。另外，多种先进影像学成像方法联合应用于mTBI 患者的研究更有助于了解该疾病潜在的神经病理生理机制。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：罗琳设计本综述的框架，对稿件重要内容进行了修改，获得了内蒙古自治区教育厅基金的资助；曾哲起草和撰写稿件，获取、分析和解释本研究的文献；陈强分析本研究的文献，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。