区域性动脉自旋标记技术在脑血管相关疾病中的研究进展

刘蒋静，周智鹏

0 前言

脑血管病是目前我国致死率排名第一的疾病，其中单病种致残率最高的急性脑血管疾病给社会带来了沉重的负担[1]。脑供血动脉狭窄或闭塞所导致的缺血性脑血管疾病作为临床中较为常见的疾病之一[2]，可导致短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）或脑梗死[3]，其发病率、致残率高，易并发认知功能障碍[4-5]。烟雾病（Moyamoya disease, MMD）、动静脉畸形（arteriovenous malformation, AVM）亦与颅内血管息息相关。

动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）是以动脉血中的氢质子作为内源性的示踪剂[6]进行的一项无创的脑灌注技术，区域性动脉自旋标记（territorial arterial spin labeling, t-ASL）以ASL 技术为基础，不仅能观察单支血管的灌注区域成像，也能观察缺血区域有无侧支循环的开放及来源[7]。目前，数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）是评估脑血管疾病责任血管及观察侧支血管开放情况的金标准[8-9]，但因其昂贵的费用、有创性[10]、手术风险[11]（如术后出血、再栓塞等风险），让许多患者无法接受该检查。ASL 能有效观察侧支血管开放及血流灌注情况，亦能有效为无法行DSA 检查的患者提供另一项选择。并有研究发现，磁共振血管造影（magnetic resonance angiography,MRA）联合ASL 双标记延迟时间在颈内动脉（internal carotid artery, ICA）狭窄患者中有所提高，并在DSA检查中发现相应区域有侧支循环形成，ASL能无创半定量分析责任血管侧支循环代偿水平[12-13]。CT 血管 造 影（CT angiography, CTA）、CT 灌 注 成 像（CT perfusion, CTP）需要注射外源性对比剂，时间高分辨率虽高，但对患者有电离辐射损害[14]。动态磁敏感对比增强灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging, DSC-PWI）与DSA 评估系统之间有较好一致性[15], 但需要注入钆剂，对于肾功能不良的患者应慎用或禁用，其可沉积于神经组织内，可能存在远期危害。ASL 因其无创性[16]及t-ASL 能显示单支供血动脉的优势，在脑血管疾病中具有良好的应用前景。本文回顾了t-ASL 技术与颅内疾病相关的最新文献，主要从ASL、t-ASL技术成像原理及现阶段的应用，探讨t-ASL技术在脑血管病、颅内肿瘤及非动脉硬化性脑病中的诊断价值，为制订临床诊断标准并进行有效的干预措施提供重要支持。

1 t-ASL技术原理

ASL 由WILLIAMS 等于1992 年首次提出[6]，是一项通过反转恢复射频脉冲激发血液中的氢质子使其成为内源性示踪剂，用于观察全脑血液灌注情况的一项磁共振灌注技术。ASL 标记技术[17]包含脉冲式动脉自旋标记（pulsed arterial spin labeling,PASL）、连续式动脉自旋标记（continuous arterial spin labeling, CASL）及伪连续动脉自旋标记（pseudo-continuous arterial spin labeling,p-CASL）。在PASL 中，通过应用一个反转脉冲，例如将一个厚的反转板放置在颈部的主要脑供血动脉上，可以使大量血液立即反转。相反，在CASL 中，使用一个薄的标记平面，在标记期间使用恒定的流动方向梯度，并结合恒定的射频，持续反转流动的血液。与PASL相比，CASL方法射频能量吸收率更高[18]。传统的CASL 需较长时间脉冲以维持磁场、磁化方向夹角的稳定，PASL 其信噪比低、对灌注均匀性及伪影较大。而p-CASL通过一连串射频脉冲来模拟连续的反转脉冲，保留了CASL、PASL的优点，其信噪比高、成像范围大及脉冲时间短，对脉冲传输时间敏感性高，因此，p-CASL 成为ASL 技术中常用的一项序列。t-ASL 技术是ASL 的一种延续，目前常用的t-ASL 多基于p-CASL 技术，其中包括血管编码动脉自旋标记（vessel encoded arterial spin labeling,VE-ASL）、超选择式动脉自旋标记（super-selective arterial spin labeling, SS-ASL）。VE-ASL能使平面内梯度场沿着梯度方向进行线性相位变化，在整个标记层面产生类似于正弦波的反转轮廓，通过使用K-means 聚类法来计算各支动脉的灌注区域。有研究证明VE-ASL 与K-means 相结合，对不同的脑血流灌注区域进行分割是有效的[15]。因此，VE-ASL 基于传统的p-CASL 技术，血管编码伪连续动脉自旋标记（VE p-CASL）具有相对高效的优点[19]。VE p-CASL可以同时标记多根血管，并通过标记的标准定位来实现被标记血管之间相对的独立性。SS-ASL 是一种超选择性p-CASL，联合MRA 做定位，通过旋转标记平面，同时垂直于双侧颈内动脉及椎基底动脉，无须平行于成像区域，即使周围有很多无法避开的细小血管，也能有很高的标记效率[20]。在WANG 等[21]的研究中，优化后的p-CASL能够实现稳健地灌注成像，并能进一步提高标记效率。

综上，CASL 信噪比、能量吸收率高，PASL 有较高的标记效率且具有短射频脉冲，p-CASL 结合两者的优点，成为ASL 扫描中常用的序列，但其不能有效标记单根血管及显示单支血管灌注区域。在p-CASL基础上，衍生出VE-ASL、SS-ASL。VE-ASL能同时高效率地标记多根血管，VE p-CASL 与线性分析或贝叶斯框架相结合，在标记每根血管的基础上能检测到混合灌注，在显示单根血管灌注方面更优越。但其在标记血管时，会因标记范围或者患者运动状态的不同而发生标记血管误差或其他血管污染而导致信号采集失败，在未来的研究中有望克服这些局限。

2 t-ASL 技术在颅内血管疾病及非血管疾病中的应用

2.1 t-ASL 技术在缺血性脑卒中诊断与评估中的应用

缺血性脑卒中是脑血管病变所导致的脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧坏死，又称脑梗死、缺血性脑中风。大多数缺血性脑卒中患者存在着腔隙性脑梗死、侧脑室周围梗死、脑干梗死及小脑梗死，基于对常规灌注区域的认识，梗死分类的改变仅在皮质或边缘区域。LIU 等[22]在对颅内责任血管狭窄或闭塞导致的缺血性脑卒中研究发现，基于标准血管解剖区域的分类，在评估动脉缺血性脑卒中，ASL 同DSC-PWI 具有中-高度的一致性，并可定量评估脑内责任供血动脉流动区域范围。t-ASL 能清楚显示梗死部位与侧支灌注的关系，脑卒中患者的灌注血管区域存在着较大的变异性[23]，也能明确梗死部分是否位于两支供血血管灌注区的边界，是否存在灌注与脑梗死之间的不匹配关系，即错配关系。HARTKAMP 等[24]亦研究了缺血性梗死部位与脑血管区域关系之间的错配关系，在87例患者中检出了149个梗死病灶，有15个（10%）被错误地归为单一灌注区，根据灌注图，这些梗死灶定位于相邻边界区（部分不匹配），有27个（18%）为边缘区梗死，有12个（8%）梗死区域完全位于不同的灌注区（完全不匹配）。TIA是缺血性脑卒中的一项临床表现，CASTELLANA等[25]发现该病与局部ASL灌注的缺失有关，提示该部分的血管灌注异常。大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）及大脑后动脉（posterior cerebral artery, PCA）的灌注区域在缺血性脑卒中患者之间不同[26]。SALERNO 等[27]发现大约三分之二的基底动脉（basilar artery, BA）所致的缺血性脑卒中是由大动脉粥样硬化引起的，解释了与颅内其他责任血管导致的中风相比，BA 缺血性中风的发病经常是进行性的，闭塞性血栓可以影响BA的近端、中段或远端，根据缺血梗死的程度，导致非常严重的症状。VAN NIFTRIK 等[28]发现，孤立性小脑缺血性脑卒中会导致对侧迟发性的幕上皮质发生萎缩，导致不良的临床后果。与MCA狭窄或闭塞导致的脑卒中相比，PCA 所致的卒中更容易导致脑实质受损，产生更严重的临床表现。

HARTKAMP 等[24]证实了缺血性脑梗死部位与脑血管区域之间存在错配关系，但仅基于MRI 和MRA 来判断缺血性脑卒中责任动脉存在一定局限性。在对后循环导致的缺血性脑卒中研究中，SALERNO 等[27]与VAN NIFTRIK 等[28]发现BA 缺血性中风的发病是进行性的，但未对慢性闭塞的后循环缺血性脑卒中代偿血管进行研究，且CASTELLANA等[25]利用ASL发现缺血性脑卒中与局部灌注缺失有关。综上所述，基于ASL技术成像的t-ASL 技术能进一步提供梗死区域的灌注情况，评估其责任血管，为血管灌注与脑梗死之间的是否存在错配关系进行补充，为患者的个体化精准治疗及预后提供重要信息。

2.2 t-ASL 技术在脑灌注区域侧支血管诊断与评估中的应用

脑灌注区域侧支血管在不同脑卒中患者之间存在差异[23]。基底动脉环（Willis 环）是颅内存在的变异血管，主血管为Willis环的组成部分，占颅内侧支的大部分，二级侧支血管包括软脑膜血管、眼动脉等。软脑膜及眼动脉的二级侧支循环通路在脑卒中的发病机制中起着重要作用。侧支循环的存在影响ICA 和后循环脑灌注的区域。HARTKAMP 等[29]在利用MRA联合ASL对38例狭窄或闭塞性ICA患者检查中发现，非变异的Willis 环的侧支血管对脑血管反应性（cerebrovascular reactivity, CVR）没有影响，但在变异的Willis 环的患者中，存在“盗血现象”。在有症状的单侧ICA 闭塞患者研究中[30]，发现颅内血管盗血范围与Willis环的完整性及其侧支的存在或受损存在关联，CVR 受损，激活同侧大脑半球的二级侧支循环开放。在缺血性脑卒中急性期，软脑膜侧支代偿见于MCA彻底闭塞，这种逆向血流出现及程度影响脑梗死体积与预后，而不同延迟时间对于侧支状态真实准确的判断有很大影响，逆向软脑膜血流充盈较慢，而延迟标记时间的ASL成像可能更真实反映侧支循环状态[31]。在非变异的Willis 环中，两个大脑后动脉主要是由基底动脉提供，大约20%的脑血流向后循环，Willis 环解剖变异的灰质和白质脑血流量（cerebral blood flow, CBF）无明显差异[32]。但研究表明[33]，由于椎基底动脉钙化斑块形成以及其曲度变换较高，使得灌注区域结果准确度较低。JOHANSSON 等[34]利用CTA 模拟ICA 近闭塞，在区分是由动脉粥样硬化导致的远端动脉血管直径减小导致的ICA 狭窄、闭塞或是先天性的ICA 闭塞或狭窄的研究中发现，ICA狭窄或闭塞情况可与Willis环变异不对称相关。

变异的Willis 环与非变异的Willis 环在颅内血管狭窄或闭塞情况下对侧支的反应代偿不一致，但目前现有的研究中少有能提供在其缺血性脑卒中责任血管灌注区域侧支代偿来源情况。综上所述，t-ASL 技术能够对变异及非变异的Willis 环灌注区域在缺血性脑卒中的责任血管侧支代偿情况进行补充，评估狭窄或闭塞血管周围一级、二级侧支血管反应开放情况，亦能单根标记曲度较高的椎基底动脉，有效评估其灌注范围。但标记范围或者患者运动状态的不同而发生标记血管偏倚，导致灌注异常。

2.3 t-ASL 技术在脑血管病中围手术期的诊断与评估中的应用

大脑中动脉闭塞的动物组织学数据表明，微血管阻塞是血管闭塞再通后无复流现象的机制，NG等[35]在对急性大脑中动脉闭塞再通患者进行随访后发现，其缺血性脑血管的脑微血管阻力仍显著升高，此时术后有效评估责任大脑中动脉灌注尤为重要。术前通过ASL动脉穿行伪影征象能判断侧支循环[36]，并对再通后复流有一定的评估作用。WANG 等[37]利用t-ASL评估单侧MCA狭窄或闭塞患者再通前后的灌注情况，结果显示术前患侧MCA供血区绝对CBF低于正常侧，术后7天内行t-ASL复查显示双侧CBF均有不同程度的增加。YAMAMOTO 等[38]利用ASL 技术评估ICA 血管重建术后灌注区域变化与CBF的关系，观察到术后脑流量增加相关，血管重建术增加了狭窄侧ICA的灌注量，对侧ICA的灌注量相对减少。术后灌注的提高可提示颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy,CEA）患者的预后，LIN 等[39]对22 例将行CEA 手术的患者于术前1 个月及术后1 周内行ASL 扫描，并与54 例无明显颈动脉狭窄且灌注区域正常、无须行CEA手术的志愿者脑灌注进行对比，发现所有围手术区患者基于术前的ASL侧支循环评分在术后显著升高，表明灌注区域正常的患者比未达到灌注区域正常化的患者有更多的侧支循环通路。DI NAPOLI 等[40]利用DSC-PWI 量化脑血流量，评估动脉传输伪影，判断其侧支循环的形成，对是否行CEA 手术进行进一步判断。

综上所述，ASL 及t-ASL 利用其动脉穿行伪影能有效评估狭窄或闭塞术后再通患者的血管灌注复通情况，并能为临床进一步评估早期脑出血、脑高灌注综合征等并发症的风险。但由于其成像时间长，使得其在血管急性狭窄或闭塞的围手术期前患者中使用受限，t-ASL 技术的发展有望克服这些局限，并能在临床上得到有效应用。

2.4 t-ASL 技术在MMD、AVM、脑膜瘤及非动脉硬化脑疾病诊断与评估中的应用

MMD是一种以ICA近端分支进行性狭窄并伴有颅底小侧支血管发育为特征的一种罕见的慢性血管疾病[41]。MMD 可视为第二或第三侧支循环，其出现往往表明血流动力学受损，临床主要通过血管重建术治疗MMD。术前，学者利用t-ASL 技术观察到大脑半球中5种不同类型的灌注区偏移，仅由次级侧支循环引起的灌注区域偏移是术前出血的潜在独立危险因素[42]，在消除次级侧支影响后，初级侧支对术前出血风险无显著影响。HWANG等[43]评价MMD术后获得的血管再生区域（revascularization area, RA），术后均行t-ASL、DSA 检查，发现t-ASL 在侧支循环评估中可与DSA 相媲美，与YUAN 等[44]研究相符。TOGAO 等[45]利用t-ASL 在AVM 中进行了应用，显示了AVM 的病变部位、功能性部位与皮层之间的空间关系，并评估AVM周围的低灌注区，探测AVM病变潜在的“盗血现象”，为手术提供了有价值的信息。LU 等[46]利用t-ASL 对27 例脑膜瘤患者的供血动脉进行了研究，发现10例脑膜瘤同时由颈外动脉（external carotid artery, ECA）和ICA的联合供血，4例患者由ECA和BA联合供血，另外4 例由ICA 和BA 联合供血。在非动脉硬化脑疾病中，常规MRI 检查对脑梗死与脑炎之间不易甄别，此时ASL 灌注情况能有效对脑梗死及脑炎进行鉴别，脑梗死ASL显示低灌注，而脑炎代谢增强，局部血管扩张，呈高灌注状态[47]。

综上所述，t-ASL 可于术前判断脑膜瘤的供血动脉，并能有效评估MMD 的次级侧支循环、AVM 的“盗血现象”，为术前精准评估、诊断其供血动脉、术中判断分离供血动脉提供了重要的诊断价值，减少患者手术风险。而在急性脑梗死期，部分患者梗死区域呈高灌注改变，难以与脑炎进行区分，t-ASL 有望进一步补充在两种高灌注情况下的责任灌注区域血管侧支反应情况。

3 总结和展望

t-ASL 是一项无须注射外源性对比剂的磁共振灌注技术，但是目前其成像时间较长，对于急性缺血性脑卒中患者来说，“时间就是大脑”，t-ASL 尚未广泛应用于急性缺血性脑卒中患者。期望随着t-ASL技术不断发展，克服这些局限，使这一项技术尽早使患者从中获益。综上所述，t-ASL 技术在缺血性脑血管疾病、脑灌注区域侧支血管诊断与评估、脑血管病中围手术期、MMD、AVM、脑膜瘤及非动脉硬化脑疾病中有良好的评估价值及应用前景。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：周智鹏设计本研究的方案，对稿件重要的智力内容进行了修改，获得了国家自然科学基金的资助；刘蒋静起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的文献；全体作者都同意最后的修改稿发表，都同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。