姜黄素防治2型糖尿病临床应用及机制研究进展*

靳紫翔 王明轩 尹晖杰 李海涛 方彭华

目前,糖尿病已接近流行病的水平,预计全世界超过4亿人受其困扰,而且在发展中国家受影响尤其显著。在糖尿病的不同分型中,2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是最常见的形式。根据《全球疾病负担研究(2016年)》[1]报告,近10年,T2DM对公共卫生带来了巨大负担和影响,因其并发症导致身体残疾的患者人数骤增,高达22%,其中心血管因素及并发症占大多数。目前,针对T2DM的治疗方案首选以健康生活方式干预及使用降糖药物,同时定时监测血糖、血压,但效果仍不理想。T2DM目前仍是可以进行预防的疾病,亟需有效的预防和治疗来优化管理T2DM患者。应针对T2DM发展的高风险人群进行严格的预防,如糖尿病前期或糖耐量受损的人群。除预防包括改变生活方式,例如从健康饮食和日常体育活动等,目前中医药干预在防治T2DM中发挥着越来越关键的作用[2]。姜黄素是从中药姜科姜黄属植物姜黄(CurcumalongaL.)的根茎中提取的活性分子。它是一种多酚类物质,其生物学及药理学作用已被临床及多项基础研究描述。姜黄素具有良好的降血糖、抗氧化、抗炎、抗肿瘤、保护肝肾、免疫调节及抗风湿等生物活性。在糖尿病的治疗中,姜黄素及其类似物通过过氧化物酶体增殖激活受体-γ,其作用机制与降糖药物噻唑烷二酮类似。因此,在T2DM患者的治疗中姜黄素可有效调节血糖。本文概述姜黄素结构及功能的特性,结合其特点,对其在T2DM及并发症防治的临床应用进行阐述。

1 糖尿病及其并发症

糖尿病属中医“消渴”范畴,多因饮食、先天禀赋、情志等因素异常导致,以阴虚内热为主要病机,临床表现以多饮、多食、多尿,乏力,消瘦等为主。消渴之名,首见于《素问·奇病论》,根据症状的不同,《黄帝内经》还有“消瘅、肺消、膈消”等病名的记载。十三五中医内科学教材中也对消渴进行了上消、中消及下消的分型。消渴日久易出现肺痨、白内障、耳聋、中风等并发症。甚至久而阴损及阳,导致阴阳俱虚。

在现代医学中,T2DM是最常见的慢性代谢性疾病之一。其特征在于胰岛素分泌缺陷或胰岛素对靶组织的影响,产生持续的高血糖状态,诱导代谢改变、细胞凋亡和炎症。其发病率和病死率的增加通常与血管并发症相关,如心血管疾病、肾病、视网膜病变、内皮功能障碍、血脂异常和氧化应激增加,这也是由于炎症[3]。事实上,糖尿病的特点是由于脂肪组织中单核细胞浸润增加促炎细胞因子的产生,导致慢性炎症和胰岛素抵抗。血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)在巨噬细胞和脂肪组织中高度表达,由于其在T淋巴细胞/巨噬细胞激活和积累中的作用,促进胰岛素反应受损,使这种情况恶化[4]。在微血管并发症中,约50%的T2DM患者出现糖尿病周围神经病变,这是一种影响周围神经系统的慢性和进行性疾病,其特征是异常疼痛、疼痛伴感觉异常症状,由轴突变性和节段性脱髓鞘引起。此外,T2DM患者的感染风险很高,间接由糖尿病神经病变、血糖控制受损和免疫系统失调引起。糖尿病患者更容易发生常见感染,如膀胱炎、肠道感染、外耳炎、肺炎、阑尾炎和腹膜炎,以及罕见和严重感染。此外,与其他个体相比,T2DM患者败血症的病死率更高[5]。

2 姜黄素的结构及生物利用度

姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取的一种脂溶性多酚类化合物,其在姜黄中含量最高,可达到3%～6%,是植物界很稀少的具有二酮结构的色素[6]。姜黄素具有抗菌、抗糖尿病、抗病毒和抗癌等多种活性,因此在预防和治疗多种疾病方面都具有潜在作用[7,8]。由于姜黄素特殊的化学结构使得这种作用于几种分子途径的机制能够具有大量的分子靶点,其在炎症性疾病治疗中,抑制活性氧(ROS)的产生发挥着关键的生物效应。在姜黄中,姜黄素是主要活性成分也是最重要的成分。姜黄中还有多种化合物共存,它们结构上均与姜黄素相关,例如姜黄素、去甲氧基姜黄素以及双去甲氧基姜黄素[9]。有研究从生物利用度和药代动力学等方面对姜黄素开展不同研究,发现姜黄素在胃肠道的吸收率低,且体内消除速度快。部分基础研究也发现,通过给大鼠灌胃监测大鼠体内姜黄素具有快速代谢、低吸收及快速排泄的特点[10]。由于这些特点,近期的研究主要集中在开发新技术来解决这些问题,以提高姜黄素的生物利用度及肠道吸收,如胶束、纳米颗粒、脂质体和磷脂复合物。研究表明,加入姜黄素纳米乳后,口服生物利用度增加,促进了其作为植物化学物质在人体中的应用。这些方法都为姜黄素在T2DM临床和基础的应用奠定了基础。

3 姜黄素在T2DM中的应用

口服降糖药和胰岛素可用于控制血糖,但这些药物大多数具有多种不良作用,如低血糖、肝肾功能损害、胃肠道反应、体质量增加及水肿等。近年来,对姜黄的研究表明,该植物具有多种药理作用。因为姜黄素可以防止氧自由基的形成并具有抗氧化特性,它可有效减少糖尿病并发症。姜黄素对其他慢性疾病也具有治疗作用,而得到广泛应用,如类风湿性关节炎、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化和肥胖[11]。目前,推荐姜黄素的最大剂量为3 mg/(kg·d)。总的来说,由于其疏水性,姜黄素的生物利用度较低,因此药理活性形式与脂质载体一起使用或与胡椒碱联合使用。有研究对100名T2DM患者补充姜黄素,发现可显著降低2型糖尿病患者的空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),另外还出现了血清游离脂肪酸(FFA)、血清三酰甘油显著降低。因此推断姜黄素在2型糖尿病中具有降糖作用,部分原因是血清FFA减少,这可能是由于促进脂肪酸利用和氧化[12]。还有研究发现,与安慰剂组相比,姜黄素组的血糖水平、C肽和HbA1c的水平显著降低,且姜黄素组的患者血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平较低,但是姜黄素组和安慰剂组的超敏C反应蛋白浓度差异无统计学意义[13]。

T2DM是心血管疾病的既定危险因素,与脂质和脂蛋白代谢紊乱有关。与此同时,有研究发现,补充姜黄素可以降低患者血清致动脉粥样硬化脂质指数水平,有助于降低血脂异常T2DM患者发生心血管事件的风险[14]。也有研究发现,给予患者高度可吸收的姜黄素制剂,从试验开始到6个月的BMI百分比变化往往高于安慰剂组,且姜黄素组的患者脂联素和低密度脂蛋白(LDL-C)的百分比变化往往大于安慰剂组。Adab等[15]研究发现姜黄素可使T2DM合并高脂血症患者血清三酰甘油和LDL-C在8周内显著降低,并可阻止血清总胆固醇的升高。高密度脂蛋白(HDL-C)的平均变化差异无统计学意义,干预组观察到的HDL-C下降与安慰剂组相比,差异无统计学意义。Adibian等[16]研究发现姜黄素组的平均血清TG水平与基线相比下降。与对照组相比,姜黄素组中超敏C反应蛋白的平均浓度降低,平均血清脂联素浓度增加。这些研究结果表明,姜黄素可以通过降低TG水平以及炎症指标来减少糖尿病并发症。除此之外,有研究表明,纳米姜黄素补充剂可降低T2DM患者糖尿病感觉运动多神经病变的严重程度,与安慰剂组相比,补充纳米姜黄素可显著降低糖化血红蛋白(HbA1c)和快速血糖(FBS)、神经病变总评分、总反射评分和体温[17]。

由T2DM肾病引起的终末期肾病(ESRD)是一种非常常见的疾病,患病率正在增加,并且与全球高病死率和发病率水平有关。蛋白尿和转化生长因子β(TGF-β)都可能导致糖尿病肾病患者发生终末期肾衰竭。研究表明,姜黄通过抑制TGF-β来改善糖尿病肾病,口服补充姜黄可减轻蛋白尿,显著改变T2DM肾病患者的TGF-β和白细胞介素-8(IL-8)水平。对补充姜黄素前和补充后进行比较,血清TGF-β和IL-8以及尿蛋白排泄和IL-8的水平显著下降,且试验期间未观察到与姜黄补充剂相关的不良反应[18]。

4 小结

综上所述,姜黄素可以在防治T2DM及其并发症的治疗中发挥积极作用。主要体现在改善患者血糖水平及脂质水平方面的优势,同时有效改善T2DM患者心血管疾病、糖尿病肾病及周围神经病变。目前姜黄素口服利用率低的问题虽然有所改善,但是仍需继续深入研究,相关的临床研究也主要集中在国外,国内仍缺乏大样本的临床研究来进一步证实姜黄素的临床作用及药理机制。