依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀治疗老年超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者临床疗效

张 聪, 徐丽斯, 郑海洋, 黄带发, 刘艳霞

国家老年疾病临床研究中心 北部战区总医院 老年医学中心 干二科,辽宁 沈阳 110016

低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)升高是动脉粥样硬化心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的重要致病因素。《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》［1］将年龄≥65岁列为ASVCD的高危因素。积极控制LDL-C水平,对减少患者冠状动脉事件、降低病死率至关重要。但目前,临床上常用的他汀类药物常难以满足超高危ASCVD患者LDL-C水平达标需求［2-4］。有研究报道,对于ASCVD超高危的患者,应更严格地控制LDL-C达标,对于已经使用了中等轻度的他汀类药物仍无法达标的患者,推荐联合使用前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂［5］。目前,临床上应用较为广泛的PCSK9抑制剂主要为依洛尤单抗。多项研究报道,依洛尤单抗可在他汀基础上进一步降低LDL-C,降脂疗效较强,可显著提高LDL-C达标率,降低心血管事件相对风险,且安全性良好［4-8］。但PCSK9在老年超高危患者中应用的相关研究仍较少。本研究旨在探讨依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀治疗老年超高危ASCVD患者的疗效。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2020年1月至2022年1月于北部战区总医院就诊的100例老年超高危ASCVD患者为研究对象。按随机数字表法将其分为他汀组与联合组,每组各50例。纳入标准:年龄≥65岁;符合《超高危动脉粥样硬化心血管疾病患者血脂管理中国专家共识2020》对超高危ASCVD患者的定义;应用他汀类药物后LDL-C未达标(LDL-C水平>1.4 mmol/L或较基线降低<50%);自愿参与本研究。排除标准:因各种原因不能应用他汀类药物、依洛尤单抗;冠心病合并心功能不全(Ⅲ～Ⅳ级)、恶性心律失常、心源性休克、既往先天性心脏病、风湿性心脏病、心肌病;急性脑血管病、严重肝肾功能不全、急性感染、恶性肿瘤终末期及严重的精神疾病等。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 他汀组给予瑞舒伐他汀10 mg,口服,每晚1次。联合组在瑞舒伐他汀治疗的基础上加用依洛尤单抗注射液(生产厂家:美国安进公司,生产批号:1111970、1114506,140 mg/支),采用腹部皮下为注射部位,每次140 mg,每2周1次。

1.3 观察指标 收集患者的一般资料,包括性别、年龄、既往史、肌酐等。于治疗前、治疗1个月、治疗6个月、治疗12个月采集患者清晨空腹静脉血4 ml,室温条件下放置,待血液凝固后以3 000 r/min速度离心10 min,吸取上层血清,转移至新的试管内-20℃保存。采用DSX型全自动酶标仪(美国Dynex Technologies公司),通过酶联免疫分析法测定LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、脂蛋白a［lipoprotein a,Lp(a)］等指标。试剂盒由无锡云萃生物科技有限公司提供。随访12个月,观察心血管事件(急性心肌梗死、心绞痛、因再发急性冠状动脉综合征住院)、脑血管事件(卒中或短暂性脑缺血发作)、不良反应(皮疹、发热、肌肉疼痛、肝功能升高超过正常值3倍及以上)发生率。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者治疗前后血脂比较 两组治疗后1、6、12个月LDL-C、TC、TG均较治疗前降低,且联合组低于他汀组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后1、6、12个月LDL-C较基线变化百分比比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后1、6、12个月LDL-C达标率高于他汀组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后1、6、12个月HDL-C、Lp(a)水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂比较

2.3 两组患者心血管事件发生情况比较 与他汀组比较,联合组急性心肌梗死、心绞痛、再发急性冠状动脉综合征入院、脑血管事件发生率均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者心血管事件发生情况比较/例(百分率/%)

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 联合组发生皮疹1例,肌酸激酶升高2例,肌肉疼痛2例,肝酶升高3倍以上2例,不良反应发生率为14.0%(7/50)。他汀组发生肌酸激酶升高5例,肌肉疼痛3例,肝酶升高3倍以上5例,肌酐升高>25% 1例,不良反应发生率为28.0%(14/50)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

依洛尤单抗是在临床应用广泛且疗效显著的新一代降脂药物,通过与PCSK9结合,减少PCSK9与低密度脂蛋白受体结合,进而升高有效低密度脂蛋白受体的浓度,促进LDL-C降解,实现降低LDL的目的。有研究报道,对于超高危ASCVD患者,如果应用他汀类药物联合依折麦布未使患者LDL-C达标,可应用他汀类药物联合依洛尤单抗,其可在他汀的基础上进一步降低LDL-C,降脂疗效较强,显著提高LDL-C达标率,降低心血管事件相对风险,且安全性良好［4-9］。Sabatine等［10］研究报道,依洛尤单抗可使LDL-C降幅达59%,同时,主要终点(心肌梗死、不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建、卒中或心血管死亡)风险降低20%。这提示,PCSK9抑制剂不仅可以在强化他汀类药物治疗的基础上降低LDL-C水平,更可取得显著的心血管获益。

本研究结果显示,联合组治疗后1个月LDL-C水平低于他汀组。根据《中国血脂管理指南(2023)》［12］,对于超高危ASCVD患者,血脂管理的目标为LDL-C<1.4 mmol/L且较基线降低>50%。由于老年ASCVD患者用药依从性差、肝肾功下降等原因,LDL-C达标率较低,仅通过增加他汀剂量对提高LDL-C达标率无明显获益,反而增加了老年患者肝肾功不全、肌肉疼痛等不良事件发生率［13-15］。本研究结果显示,依洛尤单抗联合他汀在用药后的第1个月即可显著提高老年ASCVD患者LDL-C达标率,LDL-C较基线降幅为52%左右,并且在持续用药6、12个月时仍能保持稳定的降幅和达标率,未增加患者肝肾功不全等不良事件的发生率,有效、稳定地降低了TC、TG水平。但本研究存在一定的局限性。首先,本研究样本量有限,且为单中心研究,研究结果有待进一步验证;其次,本研究随访时间短,对疗效评估有一定局限性。未来期待规模更大、随访时间更长的研究进一步评价依洛尤单抗在老年ASCVD患者中的疗效及安全性。

综上所述,依洛尤单抗联合他汀治疗老年超高危ASCVD患者,可快速平稳地降低LDL-C水平,改善预后,且安全性高。