肺淋巴管平滑肌瘤及其共病的诊疗现状*

杨露露，肖迎，任思颖

（中南大学湘雅二医院 呼吸与危重症医学科，湖南 长沙 410011）

肺淋巴管平滑肌瘤病（pulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM）是一种相对少见的低度恶性肺部肿瘤，多发于育龄期女性[1]。其发病中位年龄为41岁，中位生存期> 20年[2]。PLAM患者多死于逐渐恶化的肺功能衰竭，其余死因多与合并共病相关[3]。共病通常指除PLAM外的其他合并症，共同存在并相互影响，形成一个复杂的疾病体，导致疾病临床症状复杂化，增加疾病管理难度。本文从现有研究的共病出发，对与PLAM联系密切的各类疾病进行归纳总结，为PLAM及其共病的早期识别、评估和治疗提供依据。

1 结节性硬化相关PLAM与散发性PLAM

目前，已知的PLAM发病机制为结节性硬化复合体（tuberous sclerosis complex,TSC）基因（TSC1/TSC2）突变，激活雷帕霉素靶标蛋白（mechanistic target of rapamycin,mTOR）通路，引起肺内异常平滑肌样细胞过度增殖，导致肺部薄壁囊肿形成和破裂、淋巴管或胸导管扩张和阻塞，常表现为进行性呼吸困难、反复自发性气胸、乳糜胸、乳糜腹等[1]。肺内异常平滑肌样细胞呈梭形或上皮样形态，并表达平滑肌肌动蛋白（alpha-smooth muscle actin,α-SMA）、抗人类黑色素体 45（human melanoma black-45,HMB-45）、雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）等蛋白[1]。

PLAM分为结节性硬化症相关的TSC-PLAM和散发型PLAM（S-PLAM）。TSC-PLAM与胚系TSC2和/或TSC1（染色体16p13和9q34）基因突变有关，SPLAM通常由TSC2基因体细胞突变所致[1]。SPLAM在人群中的患病比例约为1/10万～1/40万，TSC在人群中的患病比例约为1/2.5万，其中30%～80%合并PLAM[4]。部分S-PLAM患者在确诊时无任何症状，仅偶然检查发现，故其患病率可能更高[5]。现有研究显示TSC-PLAM与S-PLAM在肺囊肿受累范围、肺功能减退和肺移植率方面无明显差异[2，5]，此外，仅10% TSC-PLAM患者在确诊时有相关临床症状，且症状较S-PLAM患者轻，但其血清血管内皮生长因子D（vascular endothelial growth factor D,VEGF-D）水平较高且更易发生肾血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma,RAML）[4-5]；S-PLAM患者合并RAML常表现为孤立无症状，而TSC-PLAM常多发并累及双侧肺[5]。

PLAM目前无可治愈药物，终末期需进行肺移植，对于肺功能异常[第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second,FEV1） < 70%预测值]/下降的PLAM患者，建议使用西罗莫司治疗，总体治疗目标为维持患者肺功能稳定、改善功能表现、提高整体生活质量，但停药后病情将继续进展[1,6]。患者5、10、15和20年的无移植生存率分别为94%、85%、75%和64%[2]。目前尚未发现S-PLAM患者与TSC-PLAM患者在治疗上存在差异。

2 TSC基因缺失相关疾病与PLAM

2.1 肾血管平滑肌脂肪瘤

RAML是一种高度血管化的良性肿瘤，由脂肪组织、平滑肌和血管构成[7]，该病起病隐匿，常与TSC或S-PLAM相关[8]。RAML在TSC-PLAM患者中约占90%，在S-PLAM患者中约占40%[1]。研究发现在SPLAM中54% RAML病变存在16p13TSC2突变，提示肾脏病变与肺部病变具有相同起源[9]。

PLAM患者合并RAML早期常无症状，后期可出现腹痛并发生慢性肾功能衰竭、动脉瘤、瘤体破裂出血等；其中>5 mm的动脉瘤更易破裂出血，TSCPLAM与S-PLAM出血风险相似[8,10]。RAML的发生及严重程度与PLAM患者的严重程度无关，但瘤体大小与血清VEGF-D及Ⅳ型胶原（collagen type Ⅳ,COL-Ⅳ）水平成正比[7,10]。典型的RAML腹部CT或MRI可见肾病变部位存在大量脂肪细胞；但约5%的患者病变部位脂肪细胞较少，可经肾活检确诊[11]。RAML病理活检与PLAM相似，可见上皮样细胞、梭形细胞和脂肪细胞，其中梭形细胞表达HMB-45和α-SMA[8]。PLAM患者在确诊时应尽早进行CT或MRI筛查是否合并RAML，诊断延迟会增加双侧肾切除和血液透析的风险[10,12]。

PLAM合并RAML的患者动脉瘤> 5 mm或已有RAML相关症状时需进行手术治疗，包括动脉栓塞术、根治性或肾部分切除术等[8]。对无RAML相关症状的TSC-PLAM患者肾瘤体直径≤ 3 cm时只需密切监测，瘤体直径> 3 cm首选依维莫司口服药物治疗[13]；依维莫司可缩小PLAM合并RAML患者肿瘤体积，降低血清VEGF-D和COL-Ⅳ水平[7]，但停药后RAML体积增加。此外，西罗莫司可减少RAML动脉瘤直径并缩小肿瘤体积，对低脂肪含量的RAML患者疗效更佳[14]。总体而言，对合并RAML的TSCPLAM患者，依维莫司缩小肿瘤体积较西罗莫司更为有效[15]。

2.2 肝、肺血管平滑肌脂肪瘤

少数PLAM患者可合并肝AML和/或肺AML，现有患者均同时伴有RAML。合并肝AML的PLAM患者肝功能可维持正常，肝AML病理可见平滑肌细胞、脂肪组织增生和血管扭曲；血管周围空隙有梭形和上皮样形态的细胞交织束；免疫组织化学染色可见HMB-45阳性、PR弱阳性[16]。合并肺AML的患者行肺高分辨CT除可见弥漫性薄壁囊肿外，还可见无钙化圆形结节；肺AML病理见大量厚壁血管、成熟脂肪和平滑肌细胞，免疫组织化学染色HMB-45呈阳性。此类患者的肾、肝、肺病理活检和免疫组织化学染色特点高度一致，提示RAML肿瘤细胞可能发生肝脏或肺部转移。西罗莫司治疗可减轻患者症状，缩小肺AML肿块体积[17]。

2.3 子宫淋巴管平滑肌瘤

子宫淋巴管平滑肌瘤属于血管上皮样细胞肿瘤，病理表现与PLAM类似，存在HMB-45和α-SMA阳性的梭形样肿瘤细胞，又称子宫淋巴管平滑肌瘤病[18]。一项关于S-PLAM（7例）和TSC-PLAM（3例）患者的回顾性研究发现9例（S-PLAM 6例、TSCPLAM 3例）合并子宫LAM[19]。

PLAM合并子宫淋巴管平滑肌瘤病患者的临床症状多为急性腹痛和异常子宫出血，临床易误诊为子宫肌瘤[20]。TSC-PLAM患者与S-PLAM患者的子宫LAM病理特征存在微小差异。与S-PLAM患者相比，TSC-PLAM患者的子宫LAM病变边界不清，浸润性、舌状生长模式更显著，HMB-45染色阳性的上皮样肺内异常平滑肌样细胞更多[19]。有报道提示，子宫淋巴管平滑肌瘤病患者在切除子宫8年和10年后分别发生了卵巢肿瘤和肺转移[20]，且该类型患者的腹膜后或盆腔淋巴结、淋巴管中可见肺内异常平滑肌样细胞浸润，提示肺内异常平滑肌样细胞存在淋巴转移[19]，推测PLAM患者的肺内异常平滑肌样细胞可能为子宫来源。PLAM合并子宫淋巴管平滑肌瘤病患者发病率低、子宫病变进展缓慢，目前尚无统一治疗标准，抗雌激素药物疗效不佳，大多需进行根治性子宫切除手术治疗[18，20]。

3 雌激素相关疾病与PLAM

PLAM发病具有很强的性别倾向，几乎只发生在女性。妊娠和外源性雌激素可促进疾病进展，增加自发性气胸的风险，绝经后患者肺功能下降速度低于绝经前患者，且女性TSC-PLAM患者的肺部囊肿较男性通常更大、累及范围更广[12，21]，表明雌激素与PLAM进展密切相关。

3.1 乳腺癌

乳腺癌约占女性癌症的30%，其中约73%为ER阳性[22-23]，肺内异常平滑肌样细胞同样表达ER和/或PR。目前认为，在绝经前后使用激素治疗的患者更易发生乳腺癌，ER阳性患者风险更高[24]。此外，在一项对1 000例乳腺癌患者的研究中偶然发现了一种致病胚系TSC2基因突变，且TSC2编码蛋白Tuberin表达水平降低与乳腺癌的不良预后有关[25-26]。随后一项来自日本（108例）、西班牙（175例）、英国（175例）PLAM患者的队列研究发现，PLAM患者浸润性乳腺癌的标准化发病率高于普通女性，且均为ER阳性乳腺癌患者[27]。以上结果表明PLAM和ER阳性乳腺癌在临床、病理和分子水平上具有相似性，两者可能具有共同的遗传风险因素，但尚无研究探索两种疾病之间的联系。

内分泌治疗（来曲唑、他莫昔芬等）是ER阳性乳腺癌患者目前的主要治疗手段之一[22]。来曲唑联合西罗莫司治疗可稳定PLAM合并ER阳性乳腺癌患者的肺功能[28]。但研究提示他莫昔芬可促进PLAM患者的疾病进展，他莫昔芬可刺激PLAM相关RAML细胞生长[29]；晚期PLAM患者使用他莫昔芬治疗可导致肺功能更快恶化[30]；且PLAM合并ER阳性乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗后可刺激腹膜后淋巴管平滑肌瘤生长[31]。因此，PLAM合并ER阳性乳腺癌患者在使用他莫昔芬治疗期间应更密切随访疾病进展。

3.2 子宫肌瘤

子宫肌瘤是一种雌激素依赖性疾病，一项回顾性研究发现PLAM患者（456例）的子宫肌瘤发病率与普通人群相比无明显差异[32]。在患有PLAM的妇女中，子宫切除术最常见的3个适应证为子宫肌瘤、治疗淋巴管肌瘤病和子宫内膜异位症[32]；PLAM合并子宫肌瘤患者的子宫切除率（29.2%）较高，可能与PLAM合并子宫肌瘤患者早期治疗方案中卵巢联合子宫切除有关，有或没有进行子宫切除的患者在肺功能的改变上无明显差异[32]。

4 肺动脉高压与PLAM

在确诊PLAM平均9年后，部分患者可发生肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）[33]，患病率约7%，但超过一半的患者运动时收缩期肺动脉压>40 mmHg[34]。PLAM相关的PH可能与mTOR通路过度激活促进肺动脉平滑肌细胞增殖和肺血管重构有关[35]，PLAM患者活动后低氧血症介导的肺血管收缩也可能促进运动性PH的发生[34]。

与无PH的PLAM患者相比，PLAM合并PH患者更易出现呼吸困难、咯血、右心衰等，血氧饱和度、肺功能（FEV1和肺一氧化碳弥散量）及运动能力下降更严重、西罗莫司的使用率更高[33,36]。此外，在一项对20例肺移植术前行右心导管穿刺的PLAM患者的多中心回顾性研究中发现9例（45%）患者存在PH[37]。以上研究结果提示合并PH可进一步加重PLAM患者肺功能损害，并可能推动患者更快向肺移植方向发展。因此，临床医生需提高对PLAM患者中PH的识别。针对肺一氧化碳弥散量低于预测值40%和/或超声心动图肺动脉压（pulmonary artery pressure,PAP）估计值> 35 mmHg的PLAM患者，行右心导管检测可提高PH诊断的敏感性[36]。

西罗莫司可显著降低PLAM合并高风险PH（超声心动图三尖瓣反流速度> 2.8 m/s）患者的收缩期PAP[38]。此外，一项多中心回顾性研究发现双重内皮素受体拮抗剂（波生坦）（5例）及磷酸二酯酶-5抑制剂（西地那非）（1例）可降低PLAM合并PH患者的平均PAP及肺血管阻力，波生坦还可改善患者NYHA功能分级和6 min步行距离[33]。但该项研究样本量较小，关于PH的特异性治疗对伴有PH的PLAM患者是否有益值得进一步研究。

5 睡眠和心理障碍与PLAM

PLAM患者存在睡眠质量下降、睡眠中断、睡眠低氧血症和快眼动睡眠相关阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠障碍[39]。1项关于S-PLAM（15例）患者的横断面研究发现4例患者（26.7%）出现睡眠低氧血症，3例（20%）合并轻度阻塞性睡眠呼吸暂停，7例（46.7%）合并快眼动睡眠相关阻塞性睡眠呼吸暂停，且肺功能下降显著相关，但其具体机制尚不明确，可能与上呼吸道神经肌肉代偿减少或觉醒阈值改变有关[39]。该研究还发现7例（46.7%）患者存在焦虑/抑郁。既往研究同样表明，与正常人群（10例）比较，PLAM患者（84例）的生活质量下降，生理和情感状态降低[40]。此外，在S-PLAM患者中抗抑郁药和苯二氮卓类药物的使用率分别为4.4%和5.9%[41]，表明PLAM患者有较高患心理精神疾病的风险。

睡眠障碍与焦虑/抑郁之间的联系是双向的，约20%失眠患者同时有抑郁症状，而抑郁或抑郁症状是失眠的危险因素[42]。加之PLAM患者病程长、住院率高、缺乏有效的治疗方法，均可能导致患者更易出现焦虑/抑郁。因此，对于长期反复住院的患者，临床医生可合理利用焦虑与抑郁量表筛查PLAM患者是否合并焦虑/抑郁。

6 新型冠状病毒感染与PLAM

与健康人群相比，PLAM患者的小气道上皮和肺泡区可见血管紧张素转换酶2显著上调，可能更易发生新型冠状病毒感染[43]。1项回顾性研究发现143例PLAM患者中有6例（4.2%）合并新型冠状病毒感染，其中使用（n=73）与未使用（n=70）mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司）的患者各占3例（4.1%VS 4.3%），提示使用mTOR抑制剂可能不会增加新冠肺炎患病风险[44]。

PLAM合并新型冠状病毒感染患者可出现发热、原有呼吸困难进一步加重、严重低氧血症、弥漫性肌痛等症状，肺部CT表现除PLAM病变外，还可见实变灶和磨玻璃样阴影，但晚期PLAM患者肺实质破坏严重，可能无法观察到明显的影像学改变[45]。研究发现对于合并新型冠状病毒感染的PLAM患者，使用mTOR抑制剂较未使用的患者表现出更严重的肺功能损害、更频繁地住院和更多的吸氧需求，但两者总体预后相似[46]，症状的差异可能与使用药物的患者原有肺功能较未使用患者更严重有关，而与药物本身作用无关。PLAM肺功能损害严重的患者可增加新型冠状病毒感染风险，非新冠病毒活动性感染期的PLAM患者不建议减量或停用西罗莫司；未达到西罗莫司治疗标准的PLAM患者不建议过早使用西罗莫司预防新型冠状病毒[47]，同时对于是否使用mTOR抑制剂的PLAM患者均建议接种新冠疫苗[48]。对于晚期PLAM患者，早期识别与诊断新冠肺炎并积极抗感染治疗是降低病死率的关键[45]。

7 展望

PLAM作为一种慢性进展、低度恶性、可转移性的单基因肺部肿瘤疾病，常与多种疾病共存。PLAM共病发生的机制可能与TSC基因突变导致的mTOR通路异常、雌激素依赖及疾病本身导致的肺功能恶化有关，各种共病之间也存在相互干扰和相互促进的关系，但其具体机制仍待进一步研究。共病的发生对PLAM发病机制的探究也有一定提示作用。针对TSC基因突变相关共病，mTOR抑制剂仍然是其重要选择，必要时需采用手术治疗。内分泌治疗是雌激素依赖相关共病的主要治疗方式之一，但其对PLAM患者的疗效尚不一致，在使用期间应注意PLAM患者病情改变。对于肺动脉高压、睡眠和心理障碍共病，除改善PLAM患者自身肺功能状态外，还可联合疾病的特异性治疗；但PLAM合并该类疾病可能不易识别，无法进行早期干预。

目前PLAM患者的临床诊疗主要由呼吸专科医师主导且聚焦于缓解肺部疾病进展，易忽略PLAM相关共病的存在，各级呼吸专科医师在诊疗PLAM肺部病变的同时应加强对其共病的识别与关注，早期个性化诊疗和多学科管理，进一步提高PLAM患者生存质量与预后。