甲状腺乳头状癌中央区（VI 区）淋巴结转移危险因素分析及预测模型构建

曾熘海，林威，吴海燕，李志宇

甲状腺癌是一种常见的头颈部内分泌肿瘤，占全身恶性肿瘤的2%～3%[1]。对于没有明显中央区淋巴结转移的微小乳头状癌（PTMC）患者，预防性中央区淋巴结清扫（CND）价值一直是一个有争议的话题。虽然B 超、CT 及MRI 等影像学检查方法在一定程度上有助于评估淋巴结转移，但是也存在小淋巴结的敏感性不足和无法准确判断微转移等局限性[2]。本研究拟探讨甲状腺乳头状癌中央区（VI 区）淋巴结转移危险因素分析及预测模型构建，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021年1月至2023月4月象山县第一人民医院医疗健康集团收治行手术治疗的甲状腺乳头状癌患者，纳入标准：（1）符合甲状腺乳头状癌的诊断标准，并经组织学病理检查确诊；（2）行甲状腺乳头状癌根治术；（3）临床资料完整。排除标准：（1）合并其他原发性恶性肿瘤者；（2）合并严重器质性病变无法耐受手术者；（3）有认知和沟通障碍者。剔除失访患者，本研究获得象山县第一人民医院医疗健康集团伦理委员会审核通过。

1.2 方法 通过本院海泰电子信息系统和伊莱达临床影像浏览系统收集甲状腺乳头状癌手术治疗患者的临床病理资料及影像学资料，包括性别、年龄、肿瘤性质、癌灶大小、肿瘤是否双侧、癌灶数量、包膜外扩散、边界不规则情况、合并桥本甲状腺炎、肿瘤内部钙化及淋巴结转移情况等。

1.3 统计方法 数据采用R 4.2.3 软件分析，危险因素分析采用多因素Logistic 回归分析，ROC 曲线图建立列线图预测模型，计算曲线下面积（AUC）及95%的置信区间（95%CI）。通过Bootstrap 内部验证法进行一致性检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征 纳入患者137 例，其中术后病理提示中央区淋巴结转移53例（阳性组），未转移87例（阴性组）。

2.2 两组单因素分析 结果显示，癌灶大小（直径≥1 cm）、双侧或多发癌灶、包膜侵犯、边界不规则和内部钙化是甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的危险因素（均P ＜0.05），见表1。

表1 两组临床特征及单因素分析例

2.3 多因素Logistic回归分析 以中央区淋巴结转移作为因变量，将单因素风险模型建立的危险因素作为自变量，通过Logistic 回归分析显示，癌灶大小（直径≥1 cm）、双侧或多发癌灶、包膜侵犯、边界不规则和内部钙化是甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的独立危险因素（均P ＜0.05），见表2。

表2 甲状腺癌中央区淋巴结转移Logistic 回归模型

2.4 预测甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移列线图风险模型的建立 基于癌灶大小、是否双侧、包膜侵犯、边界不规则和内部钙化发生中央区淋巴结转移的独立危险因素建立列线图预测模型，见图1。并对该模型进行验证，列线图预测中央区淋巴结转移的一致性指数为0.880，区分度良好；校正曲线接近于标准曲线，预测值与实际值基本一致，见图2。AUC值为0.880（95%CI 0.8223 ～0.9378），见图3。

图1 中央区淋巴结转移列线图预测模型

图2 列线图预测中央区淋巴结转移的验证

图3 列线图预测中央区淋巴结转移的ROC 曲线

3 讨论

中央区（颈部VI 区）淋巴结作为甲状腺乳头状癌转移的第一站淋巴结[3]，其转移情况影响手术策略和治疗方案，包括中央区淋巴结清扫、放射性I131治疗以及后续的辅助治疗计划[4]，因此术前评估甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移风险具有重要意义。

本研究结果显示，癌灶大小（直径≥1 cm）、包膜侵犯、边界不规则、内部钙化、双侧或多发癌灶是甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的独立危险因素，这与既往研究结论基本一致[5-6]。虽然这些因素与中央区淋巴结转移的风险有关，但其发生机制可能是复杂的，理解这些危险因素与淋巴结转移之间的关联将有助于更好地评估患者的预后和制定相应的治疗策略。包膜侵犯可能肿瘤侵袭性更高，这使得肿瘤更容易发生淋巴结转移。而边界不规则可能与肿瘤生长的不均匀性和生物学行为差异有关，不均匀生长反映了肿瘤在不同区域的生物学特性差异，进而影响淋巴结转移的风险。有研究认为，癌灶大小与中央区淋巴结转移风险直接相关[7]，但本研究发现，双侧或多发病灶可能是更重要的独立风险因素，推测其原因可能是多灶性肿瘤中癌结节数量较多，增加了肿瘤细胞通过腺体内淋巴管转移至其他部位或淋巴结的风险。

对于年龄和性别的影响，文献报道结论不一，部分研究发现年轻和男性患者更容易发生淋巴结转移[8]，而另一些研究则未发现这种关联[9]，这与本次研究结论相同。这种差异可能与研究设计、患者人群和病理类型不同有关，以及其他未被充分考虑的共同影响因素，包括肿瘤侵袭程度、基因变异和免疫状态等。

本次列线图预测模型整合了5 项独立危险因素，为了避免过度拟合确保模型实用性，采用一致性检验进行验证，结果显示一致性指数为0.880，表明预测情况和实际情况一致性较高。同时校正曲线和标准曲线拟合较好，预测发生率与实际一致，模型具有较好的区分度和精准度。AUC 值为0.880，提示模型预测效率较高。

目前临床特征以及影像学检查仍然是甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的首选筛查方法，但是近些年来生物分子标记物预测甲状腺淋巴结转移开始显示出独特的优势。其中，BRAF-V600E 基因突变、TERT启动子突变以及RET/PTC重排等分子标志物已在甲状腺癌淋巴结转移的风险评估中显示出潜力[10]。此外，血清生物标志物，如甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺刺激激素（TSH）和癌胚抗原（CEA）等，也被用于评估甲状腺乳头状癌淋巴结转移的风险。然而，目前它们在预测中央区淋巴结清扫方面的价值仍有待考证[11]。越来越多的研究表明，预测模型的构建应该是综合性的，不应该局限于单一维度，笔者将考虑将生物分子标记物纳入列线图预测模型，致力于探索更准确的甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的预测手段。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 曾熘海：实验操作、论文撰写；林威、吴海燕：数据整理、统计学分析；李志宇：研究指导、论文修改