2型糖尿病与帕金森病相关性研究的进展

张娜文,黄少敏,田利民

(1.甘肃中医药大学第一临床医学院,甘肃 兰州 730000;2.甘肃省人民医院 内分泌科,甘肃 兰州 730000)

帕金森病 (parkinson's disease,PD)是随年龄增长发生的第二大神经退行性疾病,是常见的运动障碍。1990～2015年,PD患者达600多万,到2040年,预计达1200多万,主要原因是人口平均年龄增加[1]。PD神经病理学复杂,主要表现为黑质致密部多巴胺能神经元进行性丧失导致纹状体多巴胺缺乏,以及路易体中α-突触核蛋白的异常积累和聚集[2]。临床表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤等运动症状和痴呆、抑郁、社交恐惧、焦虑、嗅觉丧失、恐惧和自主神经症状等非运动症状[3]。此外,PD患者更易患其他疾病,包括心脏病、癌症、胃肠道疾病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、维生素D缺乏症、周围神经病变等。T2DM是常见的慢性代谢病之一,特征是长期胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及胰腺β细胞功能和数量减少导致胰岛素产生逐渐减少。PD和痴呆都与胰岛素分泌不足及IR有关。最近流行病学研究和临床数据表明,PD和T2DM与年龄相关的疾病都有类似的失调通路,强调了这两种疾病间的联系,更有研究认为[4],糖尿病可能是PD的危险因素,该类发生PD的风险可能增加及病情进展更快。改善IR可能有益于改变PD的病理生理学,并有助于改善PD运动和非运动症状,有望成为治疗PD的潜在药物。

1 T2DM与PD的相关性

T2DM可能与胰岛淀粉样蛋白错误折叠有关,而胰岛淀粉样蛋白与PD的发病也有关,因为其与α-突触核蛋白(α-synuclein,αSyn)相互作用[5]。1993年,Sandyk等[6]研究表明,在PD中,T2DM可能会加剧运动障碍的严重程度,减弱左旋多巴或其他多巴胺能药物的治疗效果,并增加左旋多巴诱导的运动障碍的风险。 见表1。

表1 PD与T2DM的相关性

2 T2DM与PD共同发病机制

2.1PD的胰岛素信号转导紊乱 胰岛素主要是由胰腺β细胞分泌的激素,是细胞生长和修复的关键因素,调节葡萄糖和脂质代谢。胰岛素通过与胰岛素受体相互作用调节外周细胞葡萄糖转运,且已被证实可通过胰岛素转运蛋白穿过血脑屏障,作用于星形胶质细胞和小胶质细胞上的胰岛素受体,胰岛素与胰岛素受体的α亚基具有高亲和力,两者结合后激活β亚基中的酪氨酸激酶活性,启动神经元和神经胶质细胞中受体的自磷酸化[16]。磷酸化发生在酪氨酸残基上的各种细胞底物上,包括胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)家族和介导酪氨酸激酶信号的胶原同源插头蛋白 (src homology and collagen homology,Shc)。随后触发下游信号级联反应,激活激酶和转录因子,这些因子对促进细胞代谢、神经元生长和分化、基因转录、突触可塑性和神经保护至关重要[17]。胰岛素信号通路参与PD模型中αSyn的降解和脑内 β 淀粉样蛋白的清除,阻止其聚集, 进而阻止其形成纤维和斑块。此外,其能抑制 tau蛋白超磷酸化, 减轻其毒性作用。Morris等[18]在幼鼠中使用高脂肪饮食的临床模型来模拟IR,结果发现黑质纹状体多巴胺功能受损,这是PD神经病理学的一个标志。同样,Tdb/db小鼠IR有助于中脑和黑质中aSyn积累[19]。血浆神经元衍生的细胞外囊泡显示,脑胰岛素信号传导紊乱,PD患者胰岛素受体底物磷酸化改变,这与震颤严重程度进一步相关[20]。此外,1项横断面研究显示[21],154例中有58例(4.61%)IR异常。

2.2糖基化产物及甲基乙二醛 T2DM的主要结局之一是还原糖的有害累积,如乙二醛、甲基乙二醛(methylglyoxal, MGO),其中MGO是糖酵解的产物,主要由磷酸丙糖、甘油醛-3-磷酸和二羟基丙酮磷酸酯自发分解形成。正常情况下,MGO被乙二醛酶代谢,然而过量的MGO可与生物分子(如蛋白质)发生非酶促反应,诱导晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)的累积。已有证据表明[22],AGEs累积与PD发生有关,过量的碳水化合物分解代谢导致MGO水平升高,MGO诱导的糖基化加重PD小鼠运动和非运动症状。aSyn的生理功能以多种方式受到糖化的影响,糖化aSyn更易发生寡聚化,而aSyn聚集和PD密切相关。刘媛媛等[23]研究结果表明,PD组血清AGEs水平低于对照组,但其与PD症状的严重程度无相关性。今后仍需要大量临床研究来证实AGEs与PD的相互关系。

2.3氧化应激和线粒体功能障碍 氧化应激是一种代谢功能障碍,氧化和抗氧化失衡导致炎性细胞浸润,蛋白酶分泌增加,产生大量氧化中间产物。与代谢功能障碍相关的疾病可能均受到氧化还原平衡变化的影响,如心血管疾病、癌症、神经退行性疾病、衰老和呼吸系统疾病等非传染性疾病,同样T2DM也受到氧化应激的显著调节。过氧化氢和超氧阴离子等活性氧(reative oxygen species,ROS)几乎在所有细胞成分中发生化学变化,对胰岛β细胞造成有害影响,进而影响胰岛素产生。高血糖状况可通过多种机制诱导氧化应激,ROS生成增加会激活多元醇途径[24]、己糖胺途径[25]、AGEs[25]形成、核因子-κβ(nuclearfactor-kappaB,NF-κβ)和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)等有害途径[26]。PD的特征是线粒体失调,表现为ROS产生和释放增加[27],而ROS和线粒体失调与痴呆和细胞死亡有关[28]。ROS通过充当次要信使来调节神经功能,首先ROS激活小胶质细胞和星形胶质细胞,导致促炎因子和趋化因子的持续释放,类似继发于恶性肿瘤的全身性低度炎症;其次ROS通过影响大脑祖细胞和表观遗传学的增殖,在神经元的分化中起重要作用[29]。其次ROS通过影响大脑祖细胞和表观遗传学的增殖,在神经元的分化中起着至关重要的作用[29]。虽然线粒体功能障碍和氧化应激导致PD的确切机制仍不确定,但其可能在PD发病机制中起关键作用,且可能与T2DM相关。

2.4小胶质细胞活化和炎症 小胶质细胞是中枢神经系统中的巨噬细胞,亦是主要的免疫细胞。小胶质细胞约占健康人脑细胞群的10%。生理状态下,小胶质细胞介导多种大脑功能,主要是突触修剪和重塑及双向信号传导,其对神经回路和大脑连接很重要,病理触发因素启动小胶质细胞向损伤区域的迁移,充当双刃剑来缓解或加重损伤[30]。最近,PD中小胶质细胞因其在神经炎症的启动中作为免疫调节剂而引起人们的关注,小胶质细胞介导的炎症在诱发星形胶质细胞获得神经毒性或失去神经营养功能方面发挥作用。PD的神经炎症与小胶质细胞增多症有关。1项全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)显示[31],白细胞抗原DRA基因(human leukocyte antigen DRA, HLA-DRA)参与神经炎症,该基因在小胶质细胞中呈特异性高表达。有研究发现[32],在毒素诱导和转基因的PD小鼠模型中检测到反应性小胶质细胞。这些结果表明,小胶质细胞激活与PD进展相关,其可诱导中脑多巴胺能神经元毒性和变性死亡。此外,在T2DM人群和大鼠中,还涉及小胶质细胞活化和炎症。有研究[33]对3、6个月后高糖大鼠小胶质细胞变化评估发现,在高糖早期,小胶质细胞已被激活,进而诱导星型胶质细胞活化,但在6个月后,小胶质细胞逐渐退化,而星型胶质细胞数量仍高,这可能是由于持续高血糖引起氧化应激所致。在新生大鼠发育中高血糖对海马体影响的研究发现[34],高血糖诱导CXCL10/CXCR3信号传导、小胶质细胞活化和星形细胞增殖,这些结果可解释新生儿高血糖症常见的海马特异性认知缺陷。

3 临床治疗的研究进展

3.1胰升血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)受体激动剂及GLP-1/GIP双受体激动剂 近年来,越来越多的研究发现,降糖药物,如二甲双胍、胰岛素增敏剂、GLP-1受体激动剂等具有神经修复和保护功能,有可能成为治疗PD的潜在药物。同时,治疗PD的药物,如溴隐亭、左旋多巴也会影响糖代谢及胰岛素分泌。在T2DM中,GLP-1通过刺激胰腺中的GLP-1受体起作用,触发胰岛素释放。然而,在大脑中也发现了GLP-1受体。因此,GLP-1受体也可能在PD的治疗中发挥作用。GLP-1受体通过G蛋白偶联受体参与PD发病机制,其通过蛋白激酶B(protein kinase B,AKT/PKB)、PKC和丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases,MAPK)激活cAMP-PKA途径和磷酸肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinases, PI3Ks)途径。AKT途径可磷酸化50多种底物蛋白并调节PD中破坏的过程,如突触形成、自噬增强及抑制促炎因子分泌、细胞凋亡、小胶质细胞活化,以及aSyn和β-淀粉样蛋白的积累[35]。GLP-1受体激动剂特别是艾塞那肽(exendin 4)、利拉鲁肽、利西塞那肽均可通过血脑屏障,调节保护神经元、维持线粒体功能、抑制细胞凋亡和对氧化应激做出反应。GIP是一种主要的肠促胰素,在PD小鼠中显示出神经保护特性[36]。研究发现[37],GIP可增强记忆力,并在小脑海马、嗅球和浦肯野细胞内的神经元中呈高表达。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl 4-phenyl1, 2, 3, 6-tetrahydropyritine,MPTP)小鼠PD中发现[38],GIP受体激动剂可减少炎症、OS、脂质过氧化和aSyn水平,同时保护黑质中的多巴胺能神经元。然而,GIP/GLP-1双受体激动剂在AD和PD动物模型中显示出最佳效果。在PD动物模型中使用DA-JC4和DA-CH5可改善运动功能,保护多巴胺能神经元,以及减少炎症并挽救神经胶质细胞系衍生的神经营养因子水平,其神经保护作用最大[3]。与单独使用GLP-1受体激动剂相比,DA-CH5比exendin-4有更强的神经保护作用[40],而DA-CH3比利拉鲁肽更能保护多巴胺能神经元,减少炎症和MPTP诱导的运动障碍[41]。因此,GIP/GLP双受体激动剂可能是治疗神经退行性疾病的更合适的候选药物。

3.2二甲双胍 二甲双胍是T2DM的一线治疗药物,除能降低血糖外,还可以在不同病理条件下(包括神经退行性疾病)产生可能的有益作用。二甲双胍可调节腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5‘-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)活性。AMPK可协调关键细胞过程,如自噬、细胞生长和线粒体质量控制。受AMPK功能影响的一些分子机制对神经元细胞的存活至关重要,且已知在不同的神经退行性疾病(包括PD)中失调。因此,靶向AMPK以增强其活性被认为是一种很有前途的神经保护策略[42]。二甲双胍已被证明有助于最大限度地减少PD动物模型中左旋多巴治疗的长期不良反应,如运动障碍,而不会干扰左旋多巴的积极治疗[43]。1项回顾性队列研究表明[44],T2DM患者发生PD的风险增加2.2倍, 单独使用磺酰脲类药物可使风险进一步增加57%,但联合二甲双胍治疗时,PD发生风险明显减低。研究表明[45],长期使用二甲双胍治疗的T2DM患者神经退行性病变的发生率减低。因此,二甲双胍可能成为PD的有效治疗药物,但需进一步证实。

3.3磺脲类药物 磺脲类药物是一种促进胰岛素分泌的降糖药物。据报道[46],格列本脲通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP-3)炎症小体活化、小胶质细胞极化和OS,保护了百草枯联合代森锰诱导的小鼠PD中多巴胺能神经元。有研究也得出了类似的结论,格列美脲通过减弱小鼠神经胶质活化和氧化应激来防止MPTP诱导的多巴胺神经元变性。另有动物研实验结果显示[47],二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4)抑制剂和磺脲类药物可预防T2DM在衰老过程中诱导的黑质纹状体多巴胺能系统的进行性损伤。相对于动物研究,临床研究得出了相反的结论。1项队列研究显示[44], 单独应用磺脲类药物可增加T2DM患者PD发生风险,但联合二甲双胍可减低这一风险。Qin等[45]meta分析也得出了相同的结论。磺脲类药物对PD治疗无益且可增加PD发生风险,可能是药物疗效在人群和动物模型间存在较大差异所致。

3.4胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮(thiazolidinediones,TZDs)类药物,如罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮因其胰岛素增敏特性用于治疗T2DM,其机制可能是通过过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs)来减少炎症。研究表明[48],PPAR广泛存在于中枢神经系统的神经元和神经胶质细胞中。TZDs通过干扰炎症反馈回路和预防神经变性来抑制动物的小胶质细胞活性[49]。基于动物实验,临床研究也表明TZDs的神经保护作用。1项回顾性队列研究显示[50],使用TZD与中国大陆T2DM人群PD发病率降低有关。Brauer等[51]得出了相同的结论。Chang等[52]发现,吡格列酮可降低T2DM患者PD发病率,且与他汀类药物有协同作用。Connolly等[53]研究显示,与磺脲类药物比较,TZDs使用时间与PD发生风险无关。上述数据表明,磺脲类药物在PD的治疗中仍存争议,需大量研究证实。

3.5DPP-4抑制剂 在老年轻度认知障碍的T2DM患者中,DPP-4抑制剂可改善血糖控制并防止认知功能恶化[54]。研究表明[55],利格列汀可预防鱼藤酮诱导的运动缺陷和组织学损伤并能抑制鱼藤酮诱导的TNF-α和白介素-6(interleukin- 6,IL-6)等促炎细胞因子增加及半胱天冬酶3水平降低。此外,阿格列汀可通过阻碍高迁移率族蛋白β1(high mobility group box 1 protein, HMGB1)/Toll 样受体 4(toll-like receptor 4, TLR4)/NOD样受体家族3(NODlike receptors family pyrin domain containing 3, NLRP3)炎症小体激活来抑制神经炎症,并征服纹状体小胶质细胞激活[56]。1项病例对照研究显示[57],DPP-4抑制剂可降低PD患病率。

3.6胰岛素 脑胰岛素可通过下丘脑的星形胶质细胞胰岛素受体在调节全身葡萄糖代谢中发挥重要作用,此外,胰岛素可作用于星形胶质细胞和其他神经胶质细胞,调节局部细胞代谢[58]。鼻内给药后1小时内即可在脑脊液中检测到胰岛素,且可改善健康个体的情绪和记忆力, 并降低体重[59]。功能磁共振成像研究表明[60],鼻内注射胰岛素会影响纹状体功能。此外,在PD的6-羟基多巴( 6-hydroxydopamine, 6-OH-DA)啮齿动物模型中,鼻内胰岛素可改善线粒体功能并减轻PD大鼠的运动缺陷与多巴胺细胞死亡减少[61]。鉴于纹状体在控制运动行为和运动动机方面的重要性,利用纹状体中胰岛素信号传导的影响,胰岛素可用于治疗正常衰老及PD患者的运动活动和认知受损。

3.7抗PD药物治疗T2DM 溴隐亭通常用于早期PD治疗,起到类似左旋多巴的效果。塞克洛瑟是多巴胺D2受体激动剂,2009年被美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)批准用于治疗T2DM。溴隐亭在T2DM中的作用包括增强晨起下丘脑多巴胺能活性,从而改善胰岛素敏感性,降低血浆葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸水平,以及作用于胰腺β细胞,减少胰岛素分泌,避免长期胰岛β细胞衰竭。另一方面,其对胰岛素敏感性也有积极作用,这归因于其可以调节下丘脑交感神经兴奋性和催乳素分泌[62]。研究表明[63],多巴胺 D2 受体激动剂溴隐亭可重塑脂肪组织多巴胺能信号传导,并上调分解代谢途径,改善T2DM的代谢特征。荟萃分析表明[64],溴隐亭可降低T2DM患者糖化血红蛋白、空腹血糖和甘油三酯水平,且不引起不良反应。

4 总结与展望

目前,越来越多的证据支持T2DM与PD的关系,两者可能存在共同的发病机制,这为临床预防和治疗PD提供了新的思路。动物研究表明,治疗T2DM的药物对PD也有一定治疗作用,这为PD提供潜在的治疗方法。此外,溴隐亭也可能成为T2DM有效的潜在治疗药物。今后尚需更多深入的研究探讨两者的相关性及共同致病机制,以期指导疾病的诊治。