血清胱抑素C水平与非阻塞性冠状动脉疾病的关系

李 华,陈建军,未纪涛,张 旗

(保定市第一中心医院 心内二科,河北 保定 071000)

冠状动脉(冠脉)疾病包括阻塞性和非阻塞性病变,冠脉狭窄≥50%以上诊断为阻塞性病变,狭窄<50%诊断为非阻塞性病变。有证据表明,有心肌缺血症状择期行冠脉造影的冠心病患者中有高达62%冠脉病变显示是非阻塞性病变[1-2]。多项研究表明,与冠脉正常的人群比较,非阻塞性冠脉病变患者的主要心血管事件(MACE)的风险升高[3-4],但目前对该疾病的风险评估及诊疗仍不完善且国内鲜少报道。研究发现血清胱抑素C水平与冠心病的发生、进展及预后密切相关,是预测冠心病发生和严重程度的独立预测因子[5-6]。本研究通过比较冠脉正常和非阻塞性冠脉病变老年患者的血清胱抑素C水平,拟探讨胱抑素C与非阻塞性冠脉疾病的关系。

1 资料与方法

1.1病例选择 2021年6-12月于我院心内科住院的疑似冠心病的老年患者331例,平均年龄(64.68±8.47)岁,在主治医师评估后需行冠脉造影检查明确诊疗。根据冠脉造影结果,分为冠脉正常组和非阻塞性冠脉病变组。非阻塞性冠脉病变是指经造影证实至少一支冠脉直径狭窄<50%。排除标准:急性心肌梗死、既往有冠脉介入及冠脉旁路移植术病史、严重心力衰竭、严重肝肾功能不全、严重感染、恶性肿瘤的患者。所有患者填写知情同意书,本研究得到本院伦理委员会的批准。

1.2研究方法 收集患者的一般临床资料,包括性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、冠心病家族史等。抽取患者清晨空腹血检测血常规、血糖、血脂、胱抑素C,应用日本HITACH17600-110大型自动生化分析仪检测血液生化指标。冠脉造影检查均由我院经验丰富的医师严格按照规范操作流程完成。根据冠脉造影结果分为冠脉正常组(207例)和非阻塞性冠脉病变组(124例)。根据病变累及的支数分为单支、双支及三支病变。采用Gensini积分法[7]对各支冠脉的狭窄病变进行定量评估,冠脉管径狭窄≤25%为1分,26%～50%为2分,再乘以病变所在血管节段的不同系数,各节段积分之和为总积分。

2 结 果

2.1基线特征 两组BMI、血小板、空腹血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、吸烟及冠心病家族史比较差异无统计学意义(P>0.05)。非阻塞性冠脉病变组年龄、性别构成、高血压率、糖尿病率、高血脂率、胱抑素C水平显著高于对照组(P<0.05或<0.01),见表1。

2.2胱抑素C和冠脉病变支数、Gensini积分的关系 在非阻塞性冠脉病变患者中按血管病变支数进行分组,结果显示三支病变组其胱抑素C水平较单支病变和双支病变组水平均明显升高且具有统计学差异(P<0.05),见表2。经Spearman直线相关分析,非阻塞性冠脉病变患者中血清胱抑素C水平和Gensini积分呈正相关(r=0.525,P<0.01)。

表2 不同冠脉病变支数亚组胱抑素C水平比较

2.3非阻塞性冠脉病变组冠脉造影结果 存在冠脉慢血流4例(3.2%),冠脉扩张性改变5例(4%),心肌桥13例(10.5%)。结果显示,3组不同病因的冠脉病变组胱抑素C水平差异无统计学意义,见表3。

表3 不同病因的冠脉病变亚组胱抑素C水平比较

2.4多因素Logistic回归分析 以非阻塞性冠脉病变为因变量,以冠心病危险因素如性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、高血脂及胱抑素C为因子或协变量,做单因素Logistic回归分析,将单因素分析有意义的变量引入多因素Logistic回归模型进行分析,显示年龄、性别、高血脂、胱抑素C是非阻塞性冠脉病变的危险因素,见表4。

表4 非阻塞性冠脉疾病与临床指标的多元逻辑回归分析

3 讨 论

冠心病是威胁人类健康的主要疾病,具有较高的发病率和致死率。针对阻塞性冠脉疾病的治疗手段主要是基础的药物治疗联合经皮冠脉介入或外科搭桥手术。近些年研究者发现临床上怀疑心肌缺血经冠脉造影证实为非阻塞性冠脉疾病的患者日趋增多[8]。在WISE研究中[9],研究人员发现约60%的患者因胸痛住院检查,检查结果提示存在心肌缺血证据,但行冠脉造影未发现存在影响血流动力学的冠脉狭窄阻塞。而对于这些管腔狭窄在1%～49%通常被告知有“轻微”冠心病的患者并不像我们认为的预后良好,其生存率和冠心病患者相同[10],由于相关研究较少,对于该类疾病的诊治仍无正式治疗指南。2022年缺血伴非阻塞性冠脉疾病诊断及管理中国专家共识[11]对该病进行了分型:①微血管性心绞痛:主要发病机制为微血管结构重塑和/或功能障碍导致;②血管痉挛性心绞痛:主要发病机制为血管内皮细胞功能紊乱及平滑肌细胞收缩反应性增高有关。2015年进行的CONFIRM试验中[12],研究者通过对5712例冠脉CT结果为正常和4706例冠脉CT结果为非阻塞性冠脉病变的患者跟踪随访发现,每增多一个狭窄部位(1%～49%),即可增加6%的死亡风险,狭窄部位越多,风险越高。相似地,近期一项研究[13]发现与冠脉CT结果正常患者相比,冠脉CT为非阻塞性病变患者其冠脉事件(死亡、非致死性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血运重建)风险增加2倍。研究者还发现基础的他汀治疗可显著降低非梗阻性冠脉疾病患者的死亡率。由此看来,对于该类人群也应当制定积极的防治策略及合理的药物治疗。

胱抑素C是内源性组织蛋白酶抑制剂,参与细胞内外蛋白水解调控使细胞免受不适当内源性或外源性蛋白的水解,在动脉粥样硬化发生发展中起到保护性作用[14]。文献报道,缺乏胱抑素C会导致组织蛋白酶活性增强进而促进微血管形成、平滑肌细胞凋亡以及白细胞黏附和增殖来介导炎症反应进一步加速动脉粥样进展[15]。大规模流行病学研究发现血清胱抑素C是疑似冠心病患者[16]、非ST段抬高型急性冠脉综合征[17]及ST段抬高型心肌梗死患者[18]中心血管事件和死亡率的独立预测因子。而在非阻塞性冠脉病变患者中,胱抑素C水平又是如何变化引起了我们研究的兴趣。本研究结果显示,非阻塞性冠脉病变组胱抑素C水平明显高于冠脉正常组,在校正了年龄、性别及传统冠心病高危因素后,血清胱抑素C水平仍是其独立危险因素,与Imai等[19]研究结果一致。在非阻塞性冠脉疾病患者中,冠脉三支病变组其胱抑素C水平最高,且胱抑素C与Gensini积分之间存在正相关,提示胱抑素C水平越高,冠脉病变越重。其可能机制是在非阻塞性冠脉病变处,受损的内皮细胞释放有活性的组织蛋白酶降解细胞外基质,而胱抑素C为抑制上述蛋白酶的过度表达促进机体合成更多的胱抑素C从而导致血清胱抑素C水平升高,所以胱抑素C可以作为早期心血管受损的灵敏指标。

总之,老年非阻塞性冠脉病变患者存在高水平的胱抑素C且伴有Gensini积分升高。有关非阻塞性冠脉疾病发病机制和病理生理资料有限,尽管基础和临床研究显示氧化应激、内皮功能不全和早期可逆性粥样硬化过程之间有潜在的联系[20],但还需更多的研究以提高临床医生对该疾病的重视。冠脉非阻塞性病变的非粥样硬化因素主要包括冠脉微血管功能障碍、冠脉痉挛和自发夹层[21]。越来越多的研究表明冠脉微血管功能障碍是非阻塞性冠心病患者不良结局的重要因素[22-23]。本研究发现,非阻塞性冠脉病变组有4例存在冠脉慢血流,提示微循环功能障碍。5例存在冠脉扩张性改变,提示血管壁炎性反应导致的血管壁结构破坏和重构在其发病中起重要作用。13例存在冠脉肌桥,提示可能存在冠脉痉挛。因此,在未来的临床工作中我们需进一步探讨非阻塞性冠脉疾病的发病机制,寻找不同发病机制的治疗靶点,以指导患者个性化和精准治疗。

本研究存在一定的局限性。本研究选取对象主要针对老年人群且纳入患者人数较少,同时研究对象未进行远期跟踪随访等,因此对于该结论仍需大规模多中心随访研究进一步证实。