血管扩张剂在急性心力衰竭救治中的应用原则

段 芳,崔 炜

(河北医科大学第二医院 心内一科,河北 石家庄 050000)

急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)是指继发于心脏功能异常而迅速发生或恶化的症状和体征,并伴有血浆利钠肽水平升高。AHF临床分型包括新发的AHF(左心衰或右心衰)和急性失代偿心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)。AHF中70%为ADHF[1]。AHF治疗原则包括减轻心脏前后负荷、改善心脏收缩与舒张功能、积极去除诱因及治疗原发病因。血管扩张剂作为治疗AHF的常用药物之一[2],因其在临床应用的可行性无充分证据加以论证,目前应用尚存争议[3-4]。本文旨在对血管扩张剂(主要为静脉使用)应用于AHF患者的病理生理学基础、使用人群及血压控制目标等进行重点介绍。

1 应用血管扩张剂的病理生理学基础

血管扩张剂用于治疗AHF的基本原理为不同部位的血管扩张会产生不同的生理效应[5-6]:冠状动脉血管扩张、血流增加,起心肌保护作用;外周动脉扩张,外周血管阻力降低,左心室后负荷减轻,每搏输出量增加、二尖瓣反流减少,心输出量增加、左心室舒张末压降低、心肌氧耗减少,全身灌注增加、肺淤血减轻;静脉扩张,左心室前负荷降低,从而减轻左、右心室舒张末压;肺循环血管扩张,右心室后负荷降低,从而减轻右心室舒张末压,全身淤血减轻。血管扩张剂通过降低左、右心室充盈压及全身血管阻力和收缩压(systolic blood pressure,SBP),减轻前和(或)后负荷[7-8],从而减轻心脏负荷。所有可扩张动脉的药物都能用于减轻左心室后负荷,其可分为单纯动脉血管扩张剂和同时扩张动、静脉血管扩张剂。小剂量有机硝酸盐扩张静脉,剂量增加时可扩张动脉,从而降低左室充盈压和全身血管阻力;硝普钠直接松弛血管平滑肌,同等程度降低动脉阻力和静脉张力,在需迅速降低后负荷的情况下效果显著;重组人利钠肽有扩张动、静脉和冠状动脉血管作用。

2 应用血管扩张剂的推荐人群

SBP反映了血管张力和心肌收缩功能,急性SBP升高增加后负荷,引起心肌收缩和舒张功能障碍,导致AHF发生。在AHF初始处理中,降低前、后负荷很重要[7]。目前,众多指南推荐,静脉注射血管扩张剂是患有高血压的AHF患者改善症状和减少淤血的初始疗法。虽然低血压与灌注不足不是同义词,但低血压常伴灌注不足,临床以SBP<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)为判断休克的血压值,并结合不同版本指南推荐,可以认为, 在血压能保证外周循环灌注的前提下(即SBP>90 mmHg)静脉使用血管扩张剂是安全的[9-18]。见表1。

3 AHF血压控制目标及下限

《AHA治疗高血压在缺血性心脏病防治中的作用的科学声明》[19]认为,冠心病患者若存在心室功能障碍,应考虑将血压控制在120/80 mmHg以下;并建议心力衰竭患者目标血压应为130/80 mmHg,若能耐受,可进一步降低血压至120/80 mmHg。《中国高血压指南2010》建议[20]:合并心力衰竭或左心功能不全的高血压患者,推荐降压目标为<130/80 mmHg。《中国高血压指南2018年修订版》[21]建议:合并AHF的高血压患者若病情较轻,可在24～48小时内逐渐降压;病情重伴急性肺水肿者在初始1小时内平均动脉压降低幅度不超过治疗前水平的25%,2～6小时内降至160/100～110 mmHg,24～48小时内使血压逐渐降至正常。Stevenson[22]提到, 晚期心力衰竭的治疗要维持SBP≥80 mmHg。Felker等[23]指出, 使用硝酸盐时,最初可逐渐调整剂量以立即缓解症状为目标,但最好将平均动脉压降低至少10 mmHg,且SBP>100 mmHg;如SBP 90～100 mmHg,则可能需减少硝酸盐剂量;SBP<90 mmHg时需停用硝酸盐;使用硝普钠时,通过剂量滴定快速改善症状和(或)使SBP达到90～100 mmHg是典型的目标。《ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南2016》[7]建议:由动脉血压快速和过度升高引起的AHF需积极降低血压,在最初数小时内需将SBP降低25%以内,此后需谨慎,并推荐血管扩张剂与袢利尿剂联合使用。Kitai等[24]进行了1项多中心前瞻性研究,分析1670例入院后6小时内使用静脉血管扩张剂及随后SBP变化(56.0%在最初6小时内接受静脉血管扩张剂治疗),结果发现,SBP降低≤25%的患者与更高的利尿剂反应(每40 mg呋塞米当量利尿剂使用后到达医院6 h的总尿量)和更低的全因死亡率相关。Grand等[25]发现,血压下降与短期和长期预后相关,SBP绝对值<100 mmHg与血压下降40 mmHg对比,预后较差,而使用血管扩张剂重组松弛素后减弱了血压下降与死亡率增加的关系。Harrison等[26]分析了11项血管扩张剂用于AHF患者的随机临床试验,结果发现,SBP降低≤25%是安全的。《ACCF/AHA/HFSA心力衰竭管理指南2017》[27]建议:所有年龄段射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者应控制SBP<130 mmHg(Ⅰ类,证据级别B)。而Putot等[28]进行的1项针对HFpEF高龄患者回顾性、观察性、单中心研究(纳入81例平均年龄为89岁的HFpEF患者),观察的主要结果是1年时全因死亡率,次要结果是1年时再住院率。该研究结果发现,出院时平均SBP与长期预后(J曲线现象:极端SBP与死亡率增加的关系)仅轻微相关,严格的血压控制(即平均SBP<130 mmHg)与预后改善无关;无论有无高血压病史的患者,出院时接受降压治疗都与改善预后的趋势相关,即再次入院的可能性较小、1年生存率较好,但需更多前瞻性研究来评估高龄HFpEF患者的目标血压值。目前,心力衰竭治疗指南及权威书籍中并未规定该类患者血压控制的目标及下限。但根据以上指南及研究可推测,心力衰竭患者血压上限应控制在120～130/80 mmHg以下,在缓解症状的同时,保证重要器官的灌注,即SBP≥80～85 mmHg。

4 常用的静脉血管扩张剂

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[14]、《ESC急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗2008》[29]推荐的静脉内血管扩张剂见表2。

表2 急性心力衰竭常用血管扩张剂及其剂量

值得注意的是,重组人利钠肽的维持剂量在不同书籍和指南中推荐不同,有推荐0.005～0.030 μg/(kg·min)[22],还有推荐0.010～0.030 μg/(kg·min)[23]。最新《ESC急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗2021》[15]指出,结合现有文献,无法给出基于血管扩张剂治疗与常规治疗的方案推荐,其中提到的静脉内血管扩张剂有硝酸盐和硝普钠,并未推荐或否定重组人脑利钠肽,具体原因未知,且仅提到了硝酸盐的使用方法:以初始推注给药,然后持续输注(也可作为重复推注给药),重度高血压伴急性肺水肿者可予以硝酸甘油1～2 mg推注。

需指出的是,优选起效快、半衰期短的静脉内血管扩张剂,如硝酸甘油、硝普钠、重组人利钠肽,停药后短期内即可结束降压效应,便于根据患者血压变化迅速调整治疗方案。

5 何时撤换静脉血管扩张剂

一旦血液动力学及临床状况改善且稳定,即可考虑将静脉血管扩张剂转换为口服药物[22]。首选药物为血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂(angiotensin receptor blockers, ARB)类。ACEI/ARB联合大剂量硝酸盐类也是很好的选择;对于高血压患者,也可选择二氢吡啶类钙拮抗剂。

需注意的是,静脉血管扩张剂通常使动、静脉均扩张,因此停用静脉血管扩张剂而改为口服药物时会出现静脉容量下降,导致相对性容量负荷增加。因此,撤换时应加强利尿措施。撤换中可通过监测颈静脉怒张程度初步评估容量负荷,并监测卧位和直立位血压。

6 应用血管扩张剂能否获益及循证实践证据

硝酸酯和硝普钠在《AHF诊断和治疗指南2010》[11]中被列入Ⅰ类推荐,而在《中国AHF诊断及治疗指南2014》[12]中被修订为Ⅱa和Ⅱb类。《ACCF/AHA心力衰竭管理指南2013》[10]将硝酸酯类、硝普钠和脑钠肽列入Ⅱb类(证据等级A)。《ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南2016》[7]将静脉使用血管扩张剂列入治疗ADHF患者的Ⅱa类(证据等级B)。《ESC急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗2021》[15]将静脉使用血管扩张剂列入治疗AHF且SBP>110mmHg患者的Ⅱb类推荐(证据等级B),患有高血压的AHF患者改善症状和减轻充血初始治疗的Ⅱa类推荐。《AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南2022》[30]建议:纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)分级为Ⅲ～Ⅳ的射血分数减低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者在接受最佳药物治疗时,联用肼屈嗪和硝酸异山梨酯以改善症状并降低发病率和死亡率,为1类推荐(证据等级A);对于因药物不耐受或肾功能不全不能予一线药物的当前或既往有症状HFrEF的患者,可考虑联用肼屈嗪和硝酸异山梨酯以降低发病率和死亡率为2b类推荐(证据等级C)。

《2022 ESC科学声明:2021年ESC心力衰竭指南中的急性心力衰竭》[16]基于PRONTO研究、静脉注射大剂量硝酸甘油治疗严重失代偿性心力衰竭的研究、大剂量硝酸异山梨酯加低剂量速尿与大剂量硝酸异山梨酯加低剂量速尿治疗严重肺水肿的随机试验指出,早期静脉血管扩张剂治疗急性肺水肿和高血压患者可改善预后。Mebazaa等[31]对AHF全球标准治疗调查(acute heart failure global surveyof standard treatment,ALARM-HF)进行分析,共包含来自9个国家的4953例患者, 通过倾向匹配证实:接受利尿剂+血管扩张剂治疗的AHF患者死亡率较低(7.8% vs 11.0%,P=0.016)。根据初始SBP水平在治疗中加用静脉血管扩张剂的效果进行了进一步研究,结果发现,入院时SBP较低(<100 mmHg)的患者中,静脉使用血管扩张剂对生存率存在显著的有益影响,而与SBP≥120 mmHg的患者相比,静脉使用血管扩张剂对正常或低SBP患者的矛盾有益作用可能与这些患者的死亡率更高有关,或静脉使用血管扩张剂可预防利尿剂的不利影响,尤其是在入院时SBP较低的患者中。Chatterjee等[6]收集了43例急性心肌梗死并发严重泵衰竭且接受了4 h至27 d血管扩张剂治疗的患者(硝普钠40例、酚妥拉明3例),其中24例(56%)出院,随访12个月时,14例在出院后1～25个月(平均9.2个月)内死亡,其中10例(71%)为泵衰竭。最后10例随访15～32个月(平均24个月),24个月时累积生存率为28%。尽管急性心肌梗死并发严重泵衰竭的患者接受了血管扩张剂治疗可改善短期预后,但长期生存预后仍欠佳,这可能是由于严重心脏损伤所致。Shiraishi等[32]分析了26212例AHF患者发现,血管扩张剂使用效果取决于个体临床表现,入院时SBP较高且无心房颤动者从中获益最大,SBP>180 mmHg者可观察到良好效果。Gyory等[33]报道了1例使用超大剂量硝酸甘油治疗终末期肾病患者出现急性心源性肺水肿, 41分钟内共接受59 mg硝酸甘油(56 mg静脉推注+3 mg静脉滴注),成功稳定和避免了气管插管,促进了紧急血液透析的快速开始。Miró等[34]分析了16437例急诊科AHF患者30 d全因死亡,结果发现,到达急诊科时淤血/低灌注AHF表型分类并不能确定静脉注射硝酸甘油会降低死亡率的患者亚组,且静脉注射硝酸甘油可能对只有轻度临床淤血的患者有害。Patrick等[35]回顾性发现,48例院前接受高剂量静脉使用硝酸甘油(静脉注射1 mg硝酸甘油,若SBP>160 mmHg则5 min再次给药)治疗的患者中,45例慢性心力衰竭合并急性肺水肿患者SBP和血氧饱和度有所改善。Kelly等[36]回顾了41例接受硝酸甘油治疗的急性肺水肿患者,结果发现,14例接受高剂量硝酸甘油(≥100 μg/min)在第1小时达到其目标血压,较剩余27例接受低剂量硝酸甘油(<100 μg/min)治疗效果快,且两组安全性转归发生率相似,这提示较高的初始硝酸甘油剂量可能是减少达到目标血压时间的有效方法。交感性急性肺水肿是高血压性急性心力衰竭的严重形式,伴有快速进展的呼吸症状、交感神经激增,以及缺氧引起的躁动。Mathew[37]和Stemple等[38]分别报道了25例和4例成功使用大剂量硝酸甘油治疗交感性急性肺水肿的患者,所有患者症状均改善,且不需额外药物治疗或有创机械通气。然而,Kozhuharov等[39]随访了来自瑞士、保加利亚、德国、巴西和西班牙的788例AHF住院患者,与常规治疗相比,早期强化和持续血管舒张策略(舌下含服硝酸盐、低剂量口服肼屈嗪48 h,以及快速滴定ACEI、ARB或沙库巴曲缬沙坦)并未显著改善全因死亡率和180 d AHF再住院的结果。

从不同版本指南对血管扩张剂推荐级别和证据等级的不同及变更可看出,血管扩张剂在ADHF中的应用尚缺乏充分有力的循证证据及试验数据的支持[40],临床医生需结合患者实际情况选择是否使用血管扩张剂。

7 小结

本文对静脉血管扩张剂在AHF患者的病理生理学基础、使用人群、血压控制目标等进行总结。血管扩张剂用于治疗AHF的基本原理是不同部位的血管扩张会产生不同的生理效应,从而减轻AHF症状,改善近期预后。在血压能保证外周循环灌注的前提下(即SBP>90 mmHg)静脉使用血管扩张剂是安全的,血压控制目标的上限应在120～130/80 mmHg以下,下限为SBP≥80～85 mmHg。可使用的药物包括硝酸甘油、硝普钠、重组人脑利钠肽,临床医生需选择合适的患者使用血管扩张剂,从而取得最大获益。