静脉血管扩张剂在急性失代偿心力衰竭中的应用进展

隋春兴 综述 郑晓群 审校

(大连市中心医院心内科，辽宁大连116400)

随着治疗药物、器械植入以及外科手术治疗理念的不断进展，各种急性心血管疾病的长期存活率得到显著提高。以急性心肌梗死为例，尽管原发性再灌注治疗使得更多的患者安全度过了缺血急性期，但相当数量的存活患者将逐步进展至慢性心力衰竭，并在此过程中不断经历因基础心脏病恶化、治疗策略不当或依从性较差等原因而出现的急性失代偿心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)。与慢性心力衰竭治疗取得了实质性进展不同，ADHF的基础理论与药物治疗策略均有待进一步的深入研究与评估。在ADHF治疗的临床实践中，血管扩张剂是继利尿剂后的另一种重要的基石性药物，但其应用目前尚存诸多争议，缺乏充分的证据。故而，现旨在综述ADHF患者使用静脉血管扩张剂的病理生理机制、相关临床循证试验证据、适应证优化以及可能存在的风险。

1 应用血管扩张剂的病理生理学基础

无论是否存在基础心脏疾病，ADHF的主要原因是由于前和/或后负荷增加而导致的急性心力衰竭。尽管ADHF的发生机制异常复杂，但目前的研究显示交感神经过度激活所致的全身血管收缩(包括动脉侧和静脉侧)在ADHF的发生过程中扮演了核心角色，体现在：(1)进行性的心肌收缩功能下降与动脉端阻力血管的张力增加(所谓的“后负荷不匹配”)，导致心排血量的降低与左室充盈压的增高，进而引起肺毛细血管楔压的升高并出现肺间质或肺泡水肿和呼吸困难[1]。(2)肺及体循环充血导致的血氧饱和度下降以及组织对氧的过度摄取可引发组织脏器的缺氧及损伤，同时过度的神经内分泌激活会进一步引起全身血管收缩；就冠状动脉而言，室壁张力的增加使得心肌的耗氧量增加，如果同时并存冠状动脉疾病，则会进一步诱发心肌的缺血及损伤，影响心肌功能。(3)缺氧导致的肺血管收缩使得右心室压力升高，通过心室间的相互作用影响左室功能。(4)阻力血管收缩引起前向输出的下降，导致的组织灌注不足及酸中毒引起肾脏等重要脏器的功能异常；神经内分泌及炎症反应激活又增加肺泡膜的通透性，促进肺充血[2]。(5)正常情况下静脉系统承担容量储器功能，尤其是内脏静脉血管会根据血容量状态，通过动态收集和释放血液来维持最佳的前负荷和心排血量。交感神经兴奋同样会导致静脉系统收缩，引起静脉端血管阻力增加，使得静脉系统的容量储器功能异常导致不适当的容量转移[3]。后负荷不匹配、容量的转移或再分布以及容量的超负荷，导致心功能的急性失代偿。此外心力衰竭进展导致的Franck-Starling机制代偿能力的耗竭，导致对前负荷的代偿不敏感，在低心排血量心力衰竭中可能需要通过降低后负荷来增加前向输出。因此贯穿于心力衰竭发生发展全过程的交感神经过度激活而致的全身血管异常收缩，是此背景下应用血管扩张剂的病理生理学基础。目前尚不清楚，症状和体征相同的ADHF综合征，由于基础病因与心力衰竭亚型(射血分数保留抑或降低)的不同，其病理生理学紊乱是否有所不同以及是否影响了血管扩张剂的选择与应用。

2 应用血管扩张剂的循证证据

除利尿剂外，血管扩张剂是在ADHF治疗中应用最为广泛的药物。在2010年中国急性心力衰竭诊断及治疗指南中，对硝酸酯和硝普钠的推荐级别均为Ⅰ类推荐，但在2014年中国版指南中再次修订为Ⅱa和Ⅱb类。相对硝酸酯类药物或奈西利肽，硝普钠的推荐级别似乎更低，在2014年NICE发表的成人急性心力衰竭的诊断及治疗指南，甚至用肯定的语气提出在急性心力衰竭患者治疗中不要应用硝普钠。目前在国外各种版本的指南中，推荐级别均为Ⅱa或Ⅱb类适应证；2016年欧洲心脏病学会发表的急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南在急性心力衰竭的治疗中也提出，为了缓解急性心力衰竭患者的症状，静脉使用血管扩张剂是第二常用的药物，然而，没有强劲的证据来证实其有益的作用。对于收缩压>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)(和无症状性低血压)的急性心力衰竭患者，为缓解症状，应当考虑静脉用血管扩张剂，在静脉用血管扩张剂期间，应严密监测血压(Ⅱa，B)。在今年中国医师协会急诊医师分会发表的中国急性心力衰竭急诊临床实践指南中也将静脉血管扩张剂的推荐级别定为Ⅱa类适应证。从不同版本指南对血管扩张剂推荐级别和证据等级的不同及变更，可以看出血管扩张剂在ADHF中的应用尚缺乏充分有力的循证证据及试验数据的支持。在一项纳入2015年以前15个关于急性心力衰竭患者应用硝普钠治疗的荟萃研究中[4]，其中仅有早期一项关于在急性心肌梗死合并左心功能不全的患者中短期应用硝普钠的研究[5]，得出了随时间变化的死亡率的改善外，其他研究均未能得出能降低死亡率的结论；研究进一步揭示：在同时使用利尿剂等药物的前提下，硝普钠能进一步改善临床症状也尚存疑问。一项单中心非随机对照研究显示[6]，较之于安慰剂，低心排血量ADHF患者使用硝普钠逐渐调整剂量，使平均动脉压维持在65～70 mm Hg，可显著增加心排血量并降低左室充盈压，无论是单变量还是多变量分析，都有着更低的全因死亡率和心脏移植率；但此研究是回顾性且带有明显的患者选择的偏倚，硝普钠组有着更高的收缩压、左右室的充盈压和更低的射血分数。不同心力衰竭亚型可能对血管扩张有着不同的反应，Schwartzenberg等[7]观察静脉应用硝普钠在不同心力衰竭亚型中的血流动力学反应，患者进行右心导管检查评价血流动力学变化，并通过超声测定心室动脉偶联率(Ea/Ees)，射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者因为收缩功能下降导致的Ees更低，使得“偶联比(coupling ratio)”异常增加，通过应用血管扩张剂可以降低后负荷使得Ea下降，而优化偶联比，纠正后负荷不匹配，增加心排血量；而在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者，偶联比明显低于正常，左室做功能力接近极限，进一步降低后负荷可能并不能增加心排血量，相反会引起明显的低血压发生。研究提示与HFrEF相比，HFpEF在应用硝普钠后有着更显著的血压下降和更多患者出现每搏量的减少；但研究本身也带有局限性，研究人群是经右心导管检查筛选后的患者，可能并不能代表全部HFpEF人群，另外较其他研究比较入选患者有着更高的收缩压(平均为166 mm Hg)。

其他非硝酸盐类血管扩张剂还有尼可地尔和奈西利肽等。目前国内尼可地尔在心力衰竭患者中应用较少，它是一种兼有K通道开放和类硝酸酯样作用的均衡性血管扩张剂，一项随机对照研究显示：与常规治疗对比，尼可地尔静脉弹丸注射加持续静脉输注(包括泵注和滴注)可以显著改善输注后1 h、6 h和24 h的呼吸困难，及减少左室充盈压，而且不引起显著低血压和心动过速，但并不能降低60 d的全因死亡率及再住院率[8]，这与其他学者的研究结论相符[9]，该药物目前在心力衰竭中的应用证据及经验均并不充分。奈西利肽是一种在国内目前应用日渐增多的药物，欧美及中国指南均为Ⅱa推荐。除双重扩血管及扩张肾动脉的作用外，还有多重作用机制。Ascend-HF研究并没有得出奈西利肽可以显著改善呼吸困难，对出院后临床结果也无改善，甚至亚组分析也并不能增加尿量[10]。目前关于奈西利肽的应用，包括给药时机时程、最大剂量、肾功能的影响等还需进一步的研究。

3 血管扩张剂的适应证优化

多项研究证实血管扩张剂在经选择的患者中使用，可获得良好的血流动力学改善及症状的缓解，而不适当应用血管扩张剂，会造成重要脏器灌注不足，恶化心肾功能，使病情复杂化。正常生理情况下，冠状动脉灌注压和冠状动脉血管张力调节可以优化冠状动脉血流达到供需平衡。而ADHF时冠状动脉的自动调节能力丧失或耗竭，此时的冠状动脉灌注完全依赖于体循环血压。而血管扩张剂的不适当使用会引起心动过速及低血压，引起冠状动脉的灌注减少和心肌耗氧量的增加而导致供需失衡，引起心肌损伤和远期死亡率增加[11]。因ADHF入院的患者中有约一半的患者合并冠心病。在存在多种共患病或心力衰竭诱因时，难以定量冠心病在HF的急性恶化中所起的确切作用，但肯定的是：过分降低血压会进一步损害冠状动脉的灌注及加重心肌损伤，恶化预后；因此应充分评价冠状动脉病变的严重程度，避免过度的血压下降。此外导致患者心功能急性失代偿的原因是心室充盈压的升高，引起小动脉灌注减少及体循环和/或肺循环充血，而充血并不等同于容量的超负荷，容量转移和/或分布异常的同时可能并不伴有显著的容量超负荷。在容量超负荷的情况下，血管扩张剂可以恢复静脉系统的容量储器功能和改善后负荷不匹配，从而改善临床症状；但在无明显容量超负荷的情况下，过度应用血管扩张剂尤其是联合袢利尿剂可能会引起低血压及重要脏器灌注不足[12]。临床体征颈静脉充盈、水肿、体重增加及浆膜腔积液有助于判断有无容量超负荷，但敏感度及特异度均较低；超声或右心导管可能会获得额外的容量及血流动力学信息[13]。应用血管扩张剂达到治疗目的的同时，应维持组织脏器的有效灌注压，目前尚无前瞻随机对照研究来明确ADHF患者血压控制的最佳目标值，但当平均动脉压<65 mm Hg时，肾脏血流灌注的自身调节机制被打破，出现血流灌注的下降，而对于存在长期慢性高血压的患者，可能要求相对更高的平均动脉压来维持有效灌注[14]。因此对于已存在低血压(收缩压<90 mm Hg)及容量不足的患者应避免使用血管扩张剂；使用血管扩张剂的过程中应密切监测血压变化，结合临床症状及血压变化静脉滴定给药剂量，维持有效灌注压。对于HFpEF和HFrEF两种心力衰竭亚型，血管扩张剂对血流动力学的影响是不同的。HFpEF的患者较少存在显著容量超负荷，同时左室做功储备接近极限，对静脉血管扩张剂有着更大的易损性并可引起前负荷的过度减少，出现显著的动脉血压的下降。而对于HFrEF，应用血管扩张剂可以更有效地改善心室动脉偶联比，纠正后负荷不匹配，增加每搏量和前向输出；且 HFrEF往往更多的合并体循环淤血及容量扩张，对血管扩张剂的耐受性更好。

总之，目前无论哪一种血管扩张剂在ADHF中的应用均缺乏充分的循证证据，在临床应用过程中不应对所有患者不加区分一概应用，也不该因为过分担心患者血压下降而不予应用。需结合患者的基础心脏病情况，如缺血、非缺血性心脏病、是否存在非继发于左心功能不全的肺动脉高压、右心功能不全、反流或分流性结构变化、不同的心力衰竭亚型、基础血流动力学状态、容量负荷、肾脏功能等情况，决定是否使用血管扩张剂以及利尿剂的剂量，是否需联合正性肌力药物。在使用中应密切注意血压变化，滴定给药剂量至最佳合适剂量。对于存在耐药及耐受性差的情况，可考虑间断静脉给药。