CHA2DS2-VASC评分为1分的非瓣膜性心房颤动的抗血栓治疗进展

吴双 综述 杨艳敏 审校

(北京协和医学院中国医学科学院阜外医院心内科急重症中心，北京100037)

据研究报道，在非瓣膜性心房颤动患者中，伴有一项非性别相关卒中危险因素的患者，即CHA2DS2-VASC评分为1分的男性患者或CHA2DS2-VASC评分为2分的女性患者，约占10%[1]。目前，对于此类心房颤动患者人群血栓栓塞预防的最佳治疗尚存有争议，2014年美国心脏协会、美国心脏学会和/美国心律学会联合制定的心房颤动管理指南不推荐予以此类患者包括抗凝药物或阿司匹林的抗血栓治疗(推荐级别Ⅱb，证据级别C)[2]，而2016年欧洲心脏病学会更新的心房颤动指南建议在评估患者出血风险并考虑患者个人意愿的基础上，可予以华法林或新型口服抗凝药物的治疗(推荐级别Ⅱa，证据级别A)[3]。随着此领域新的研究证据的出现，现就患者人群的抗血栓治疗进展进行综述。

1 CHA2DS2-VASC评分为1分的非瓣膜性心房颤动患者的血栓栓塞风险

合理抗血栓治疗策略的选择应以抗血栓治疗能够带来预期净临床获益为前提，即在衡量血栓栓塞和出血事件的严重性基础上，确保抗血栓治疗在减少血栓栓塞事件发生的获益超出其增加的出血风险。抗凝治疗带来的净临床获益与绝对卒中风险相关，决策分析表明华法林抗凝治疗能够带来净临床获益的卒中风险阈值为年发生率在1.7%以上，而新型口服抗凝药的卒中风险阈值为0.9%以上[4]。因此，CHA2DS2-VASC评分为1分的非瓣膜性心房颤动患者是否需要接受抗血栓治疗的前提是明确此患者人群的绝对血栓栓塞风险，在此基础上，探索抗血栓治疗能否带来净临床获益。

既往研究显示，血栓栓塞风险在不同CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者人群中存在较大差异，年发生率0.1%～6.6%(表1)[5-19]。Friberg等[8]对瑞典国家健康注册数据库的140 420例伴有一项非性别相关卒中危险因素且未接受抗凝治疗的非瓣膜性心房颤动患者进行了回顾性分析，结果表明，CHA2DS2-VASC评分为1分的男性患者卒中年发生率0.5%～0.7%，CHA2DS2-VASC评分为2分的女性患者卒中年发生率0.1%～0.2%，显著低于抗凝治疗能够带来净临床获益的卒中风险阈值。来自日本、美国和英国的几项研究同样表明伴有一项非性别相关卒中危险因素的心房颤动患者血栓栓塞事件年发生率低于1%，属于血栓栓塞低危患者人群[14,18-19]。然而，两项来自丹麦心房颤动患者人群的数据表明，伴有一项卒中危险因素且未接受抗凝治疗的心房颤动患者血栓栓塞事件年发生率为1.4%和1.5%[5,7]，而中国心房颤动患者队列研究的数据显示出更高的血栓栓塞风险。Chao等[11]对台湾健康保险数据库中未接受抗血栓治疗的心房颤动患者进行分析，发现伴有一项非性别相关的卒中危险因素的男性患者和女性患者的缺血性脑卒中年发生率分别为2.75%和2.55%，而Chan等[15]的研究也得到相似的血栓栓塞风险。

上述不同研究的结果差异可能由以下原因造成：第一，研究终点的定义在不同研究中存在差别，一些研究采用了较严格的血栓栓塞终点事件定义，即仅将缺血性卒中作为终点事件[9-11,14,17,19]，而另一些研究则选取相对宽泛的血栓栓塞定义，即采用卒中和系统性栓塞的复合终点[5,12,16]或是包括卒中、短暂性脑缺血发作、系统性栓塞和肺栓塞的复合终点[6,8]，不同终点事件的定义将会造成事件发生率的差异；第二，一些研究将未合并危险因素的女性患者纳入了分析，而且所占比例上也存在差异，研究表明此患者人群的血栓栓塞风险很低[1]，因此，不同比例的未合并危险因素的女性患者的纳入将会对血栓栓塞风险产生影响；第三，研究所纳入的患者存在不同程度的抗血小板药物治疗，这也会对血栓栓塞风险产生影响；第四，研究表明构成CHA2DS2-VASC评分系统的不同危险因素在增加血栓栓塞风险的程度上存在差异，在得分为1分的危险因素中，年龄在65～74岁较其他危险因素，如高血压、充血性心力衰竭、糖尿病，可导致更高的卒中发生风险[11]，因此，不同研究所纳入患者在得分为1分的卒中风险因素的分布差异也会影响到整体的血栓栓塞风险。此外，种族差异可能也是造成血栓栓塞风险差异的原因。与非亚洲人群相比，卒中风险在亚洲人群显著更高[9-11]。

2 不同抗血栓治疗策略在CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者的疗效与安全性

2.1 比较口服抗凝药物与阿司匹林的证据

一项丹麦注册研究的数据表明，对于伴有一项卒中危险因素的非瓣膜性心房颤动患者，与未接受抗血栓药物治疗相比，阿司匹林不能有效降低脑卒中发生风险，未能给患者带来净临床获益，而华法林的抗凝治疗因能显著减少脑卒中的发生，为伴有一项卒中危险因素的患者带来明确的净临床获益。此外，与阿司匹林相比，华法林的净临床获益依然显著存在[20-21]。然而，近期发表的一项研究则得到不同结果。研究纳入了70 206例英国心房颤动患者，并依据血栓栓塞风险分层，对华法林的净临床获益情况进行评价，结果显示，华法林的抗凝治疗仅为CHA2DS2-VASC评分2分以上的男性患者以及CHA2DS2-VASC评分3分以上的女性患者带来显著的净临床获益，而对于伴有一项非性别相关卒中危险因素的患者，其净临床获益并不明确[22]。

对比新型口服抗凝药物与阿司匹林用于心房颤动血栓栓塞预防的证据较少，目前仅阿哌沙班得到了评价。AVERROES研究比较了阿哌沙班和阿司匹林在不适合服用华法林的心房颤动患者中血栓栓塞预防的疗效和安全性。对于CHA2DS2-VASC评分为0～1分的患者，与接受阿司匹林治疗相比，阿哌沙班组患者具有更低的缺血性脑卒中和大出血事件的发生风险。对于这一血栓栓塞风险相对低危的心房颤动患者，阿哌沙班依然显示出较阿司匹林更好的疗效和安全性[23]。

2.2 比较口服抗凝药物与双联抗血小板药物的证据

ACTIVE-W研究评价了口服抗凝药物与双联抗血小板药物在非瓣膜性心房颤动患者中预防卒中和非中枢神经系统血栓栓塞的疗效，其事后分析显示，在CHADS2评分为0～1分的患者中，华法林较阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗能显著减少卒中事件的发生，且两组的大出血风险无明显差异，临床获益在华法林组更为显著[24]。目前尚无研究对比新型口服抗凝药物与双联抗血小板药物在CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者人群中的疗效和安全性。

2.3 比较华法林与新型口服抗凝药物的证据

在评价新型口服抗凝药物用于心房颤动血栓栓塞事件预防的Ⅲ期临床大规模随机试验中，仅ARISTOTLE研究纳入了血栓栓塞风险低危的患者。ARISTOTLE评价了阿哌沙班用于心房颤动患者血栓栓塞风险预防的疗效和安全性，研究结果显示，对于CHADS2评分为1分的患者，与华法林相比，阿哌沙班有降低卒中和血栓栓塞事件发生的趋势，并显著减少大出血的发生风险[25]。Banerjee等[26]在真实世界心房颤动患者人群中评价了包括华法林、达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班等不同抗凝药物治疗的净临床获益情况，结果显示，对于伴有一项非性别相关的卒中危险因素的心房颤动患者，无论出血风险如何，与未接受抗凝治疗相比，华法林的抗凝治疗不能带来明确的净临床获益，而阿哌沙班和达比加群酯则显示出显著的净临床获益，这与阿哌沙班和达比加群酯具有较华法林显著更低的颅内出血和大出血的发生风险相关；利伐沙班在出血风险低危的患者具有显著的净临床获益，而在出血风险高危的患者中，这一净临床获益因大出血风险的增加而不再显著。因此，对于CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者，新型口服抗凝药因物具有较华法林更好的安全性而能够为患者带来净临床获益，而这一临床获益似乎在阿哌沙班和达比加群酯更为显著。

表1 CHA2DS2-VASC评分为1分的非瓣膜性心房颤动患者缺血性卒中/血栓栓塞事件年发生率汇总

注：NA(not available)：数据未能获取。

3 综合CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者血栓栓塞风险和出血风险的考虑

3.1 对CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者进行深入的血栓栓塞危险分层

CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者常存在除CHA2DS2-VASC评分系统之外的其他血栓栓塞危险因素，同时合并有多项血栓栓塞危险因素的患者具有更强的抗血栓治疗指征，因此，对CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者进行更深入的风险分层十分重要。研究表明，左心耳解剖学特征可能为低CHADS2评分患者的危险分层提供额外信息[27]。Lin等[28]研究发现肾功能不全是CHA2DS2-VASC评分为0～1分的低危心房颤动患者发生血栓栓塞事件和心血管死亡的危险因素。此外，减慢的左心耳血流速率、增加的左心耳开口面积以及新的标志物也与增加的卒中风险相关，提高对CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者的危险分层能力[29-30]。

3.2 充分评估CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者的出血风险

在考虑予以CHA2DS2-VASC评分为1分心房颤动患者抗血栓治疗时，尤其要注意患者的出血风险，并评估可能发生的不良事件对预后的影响。研究表明，在心房颤动患者中，出血性卒中所致死亡的风险是缺血性卒中所致死亡和颅外出血所致死亡的3倍和5倍[24]。CHA2DS2-VASC评分同为1分的心房颤动患者可能具有显著不同的出血风险，因此，抗血栓治疗策略的制定应在充分评估患者的出血风险的基础上进行。

4 总结与展望

CHA2DS2-VASC评分为1分的心房颤动患者从抗血栓治疗的获益尚不明确，已有证据表明，与未接受抗血栓治疗或抗血小板药物治疗相比，抗凝治疗似乎能为此患者人群带来净临床获益，而这在新型口服抗凝药更为显著。此外，建立除CHA2DS2-VASC评分系统之外的其他预测血栓栓塞风险的危险因素将有助于改善患者的危险分层，为抗血栓治疗策略的选择提供帮助。对于这一血栓栓塞风险相对低危的心房颤动患者，应在充分评估患者的血栓栓塞风险和出血风险的基础上作出决策。