钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂与心力衰竭的研究进展

2018-10-27 02:35高斯德李卫萍综述李虹伟审校
心血管病学进展 2018年5期
关键词:恩格降糖药心血管病

高斯德 李卫萍 综述 李虹伟,2 审校

(1.首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心,北京100050;2.代谢紊乱相关心血管疾病北京市重点实验室,北京100069)

心力衰竭是指各种心脏结构性或功能性疾病的终末阶段。目前慢性心力衰竭的治疗已有里程碑式的进展,从早期针对血流动力学的“强心、利尿、扩血管”治疗模式,到如今针对心肌重构及神经内分泌系统异常激活的“金三角”治疗模式(即血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂),规范合理的心力衰竭用药不仅能使患者在短期内缓解症状,更会延缓心肌重构并改善远期预后。尽管如此,全球仍有1%~2%的成人患有心力衰竭,发病率居高不下,随之产生的住院率、病死率及社会经济负担亦有逐年上升趋势[1]。

糖代谢异常与心力衰竭的发生、发展及死亡风险密切相关。研究显示,糖尿病患者心力衰竭发作风险增加2~5倍,且糖尿病易与心力衰竭呈共病状态,合并糖尿病的心力衰竭患者主要不良心血管事件发生率明显升高,提示糖尿病是心力衰竭预后不良的重要危险因素[2]。控制血糖对慢性心力衰竭的防治至关重要,人们愈加关心降糖治疗能否预防糖尿病患者心力衰竭发作,能否缓解心力衰竭症状,以及能否改善已合并心力衰竭患者的远期预后。如今,降糖药物的研发正处于飞速发展的时代,最新涌现的钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(sodium glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT-2i)不仅为糖尿病提供了全新的治疗靶点,更兼备良好的心肾保护作用,其研究结果令人振奋。现系统评价SGLT-2i对心血管预后的影响,并重点阐述SGLT-2i减少心力衰竭发作的作用及其可能的机制。

1 SGLT-2i

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)主要分布于肾脏近曲小管,对经肾小球滤过的葡萄糖的重吸收率超过90%。SGLT-2i通过特异性阻滞SGLT-2表达,使肾近曲小管对葡萄糖的重吸收作用明显受阻,从而增加尿糖排泄,以非胰岛素依赖机制降低血糖及糖化血红蛋白水平,并有渗透性利钠利尿、降低容量负荷、减轻体重、改善胰岛素抵抗等多重作用,从多方面改善了2型糖尿病(T2DM)的病理生理紊乱[3]。目前美国FDA批准上市的SGLT-2i有3种,分别为恩格列净(empagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin),其他药物仍在紧密研发或处于临床试验阶段。达格列净已于2017年3月在中国上市,成为中国首个被批准用于临床的SGLT-2i。

2 回顾其他降糖药物对心血管系统的影响

二甲双胍是国内外指南一致推荐的T2DM首选用药,也是目前心血管获益证据最充分的药物,UKPDS研究[4]10年后的随访结果证实二甲双胍可显著降低患者全因死亡及心肌梗死风险,但并不影响心力衰竭的进展。磺脲类降糖药通过刺激胰岛素分泌而广泛用于降糖治疗,但最新证据[5]显示磺脲类药物能够增加患者全因死亡及各项心血管事件的发生风险,致使其未来应用受到严重限制。噻唑烷二酮类降糖药通过激动过氧化物酶体增殖物激活受体γ通路而提高机体对胰岛素的敏感性,但自2007年表现出严重的心血管病安全隐患,荟萃分析[6]证实罗格列酮可使患者心血管病死亡、心肌梗死及心力衰竭发作的风险大幅增加。鉴于此,美国FDA于2008年要求所有新型降糖药物在上市前后必须进行心血管病风险的安全性评价。此后,多种肠促胰素类药物及SGLT-2i分别以心血管安全性的非劣性检验及优效检验为终点,开展了一系列多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床注册研究。其中,胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)可激活内源性胰高血糖素样肽1受体(GLP-1),而二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)能阻断内源性GLP-1降解,两者均通过增加体内GLP-1活性而发挥降糖作用。

SAVOR-TIMI53研究[7](沙格列汀)、EXAMINE研究[8](阿格列汀)、TECOS研究[9](西格列汀)均显示DPP-4i治疗组主要复合终点以及心源性死亡、心肌梗死、脑卒中等单项事件的发生风险与安慰剂相当,即DPP-4i并未显著改善T2DM患者的心血管预后。此外,研究者意外发现沙格列汀组患者心力衰竭发作的风险明显高于安慰剂组,但阿格列汀及西格列汀并不增加心力衰竭发作的风险。这可能是沙格列汀独有的副作用,也可能是DPP-4i的类效应,目前有关DPP-4i与心力衰竭发作的相关性尚无定论,仍需进一步研究证实。

涉及GLP-1RA心血管安全性的研究包括:ELIXA研究(利西拉来)[10]、LEADER研究(利拉鲁肽)[11]及SUSTAIN-6研究(索马鲁肽)[12]。其中,利西拉来与安慰剂组的各项心血管结局相似,而利拉鲁肽及索马鲁肽能显著降低T2DM患者主要复合终点的发生风险,从而带来额外的心血管获益,其发展前景十分明朗。以上GLP-1RA对患者心力衰竭发作的风险均无显著影响。

3 SGLT-2i减少T2DM患者心血管事件及心力衰竭发作的研究进展

2015年令人瞩目的EMPA-REG OUTCOME研究[13]首次证实恩格列净的心血管获益显著,研究共纳入7 020例合并心血管高危因素的T2DM患者,随机分为恩格列净组及安慰剂组进行事件驱动性研究,主要复合终点由心源性死亡、非致死性心肌梗死及非致死性脑卒中构成。结果显示,恩格列净组患者主要复合终点(HR=0.86,95%CI0.74~0.99,P=0.04)、全因死亡(HR=0.68,95%CI0.57~0.82,P<0.001)、心源性死亡(HR=0.62,95%CI0.49~0.77,P<0.001)的发生风险均低于安慰剂组,两组发生心肌梗死或卒中的风险则无显著差异。无论患者既往有无心力衰竭病史,恩格列净均能降低患者因心力衰竭发作再住院的风险(HR=0.65,95%CI0.50~0.85,P=0.002)。

后续评估坎格列净心血管安全性的CANVAS研究[14]于2017年重磅发布,结果显示坎格列净组患者主要复合终点的发生风险(HR=0.86,95%CI0.75~0.97,P=0.02)低于安慰剂组,心血管获益显著,但两组在全因死亡以及复合终点中单项事件的发生风险均无统计学差异,这可能与纳入人群在基线时合并心血管病的比率不高相关(约2/3,而恩格列净研究为99%)。此外,坎格列净使患者因心力衰竭发作再住院的风险明显降低(HR=0.67,95%CI0.52~0.87)。

自二甲双胍后,研究者数十年来未发现另一类具有心血管病保护作用的降糖药物。而EMPA-REG OUTCOME研究首次打破这一僵局,使恩格列净成为首个经随机对照临床研究证实可以改善心血管病预后的降糖药物,具有划时代的意义。CANVAS研究随后证实SGLT-2i的心血管获益非恩格列净独有,坎格列净同样具备。目前评价达格列净心血管安全性的DELARE-TIMI58研究仍在进行中,预计于2019年发布。现有的临床观察及荟萃分析均显示达格列净能够减少患者心血管事件及全因死亡的发生[15-16]。

对以上研究深入剖析,发现SGLT-2i保护心血管的作用确切且独特,原因如下:(1)经典的VADT、ACCORD及ADVANCE研究[17-19]在长期随访后并未观察到强化降糖治疗使患者总体生存率提高,UKPDS的后续研究亦显示,即便是一项有效的治疗方案,其大血管获益也将体现在后续10余年后。而应用SGLT-2i在早期(3~4个月)便可减少临床终点事件的分离,现有观察时间(3~4年)内产生的心血管获益更是显著。SGLT-2i研究纳入受试者的平均糖尿病病程为10年,且均为高危人群,其心血管损害已比较严重,即便如此,SGLT-2i仍能逆转糖尿病大血管病变的进展,并减少心力衰竭发作风险。此外,患者多有强化的心血管用药(如阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、他汀类药物等)及标准的降糖治疗(如二甲双胍、胰岛素等),但这些药物并未掩盖SGLT-2i减少心血管事件的优势。由此可见SGLT-2i强有力的心血管保护作用。(2)研究者不希望单一因素的获益为解读SGLT-2i的整体获益带来干扰。因此,两组受试者不仅基线资料均衡可比,更基于现有指南设定了相同的危险因素(如血糖、血压、血脂等)控制目标。尽管SGLT-2i组患者的血糖及血压水平始终低于安慰剂组,但两组的糖化血红蛋白的差异(早期为0.54%~0.60 %,终点时仅相差0.24%~0.36%)远低于之前的强化血糖控制研究,说明SGLT-2i的早期获益不可能由降低血糖而实现。既往研究表明血压降低首先使卒中风险下降,但两组患者发生卒中的风险相当,说明SGLT-2i轻度的降压作用[收缩压/舒张压降幅约5/2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]亦不足以解释终点事件的差异,只能归结为药物本身。目前,SGLT-2i特有的心血管获益机制尚不明确,有待深入探讨。

值得一提的是,在所有降糖药物中,仅SGLT-2i被证实能够减少T2DM患者心力衰竭初次发作或心功能恶化的风险。为进一步探究真实世界中SGLT-2i对心力衰竭发作的影响,CVD-REAL研究[20]回顾性入组12 999 915例合并心血管病的T2DM患者,在倾向性评分匹配后,309 056例纳入分析,按1∶1分为初始SGLT-2i治疗组(其中恩格列净5%、卡格列净53%、达格列净42%)和其他降糖药物治疗组,结果显示SGLT-2i相比于其他降糖药物可显著降低患者心力衰竭发作住院率(39%)、全因死亡率(51%)以及两者复合终点发生率(46%)。最新发布的EASEL大型队列研究[21]在倾向性评分匹配后纳入25 258例合并心血管病的T2DM患者,平均随访1.6年,结果发现SGLT-2i治疗队列的全因死亡(HR=0.57,95%CI0.50~0.65,P<0.001)、主要不良心血管事件(HR=0.67,95%CI0.60~0.75,P<0.001)以及因心力衰竭发作住院(HR=1.99,95%CI1.12~3.51,P<0.001)的风险均显著低于非SGLT-2i治疗队列。这两项研究通过对现有的SGLT-2i进行跨地域、大样本的统计分析,将恩格列净改善心力衰竭的作用推广至同类SGLT-2i,充分说明SGLT-2i能够降低T2DM患者心力衰竭发作的风险。在继肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂后,SGLT-2i或将成为治疗糖尿病心肌病变或心力衰竭的明星药物。

鉴于SGLT-2i在治疗糖尿病及心血管病合并症中的多重优势,SGLT-2i已成为业界关注的焦点,更被寄予厚望,广泛应用于临床。2017年美国ADA糖尿病指南[22]提出“SGLT-2i降糖疗效确切,无低血糖风险,并有心肾保护作用,合理使用SGLT-2i能为T2DM患者带来获益”。2016年欧洲ESC心力衰竭指南[23]亦推荐“T2DM患者可考虑使用恩格列净以预防或延缓心力衰竭发作(Ⅱa级B类)”。中国于2016年发布了 《SGLT2抑制剂临床合理应用中国专家建议》[24],对SGLT-2i的作用、临床适用人群及用法做出了规范与解读。

4 SGLT-2i改善心力衰竭可能的机制

SGLT-2i具有多重的心血管保护效应,除降糖外,SGLT-2i亦能降压、减低体重、降低血尿酸、改善血脂谱、改善内皮功能、缓解肾小球硬化、减少蛋白尿等。不过,SGLT-2i减少心力衰竭发作的作用并不取决于其对心血管危险因素的改善,目前认为SGLT-2i主要通过早期血流动力学改变而缓解心力衰竭症状。一方面,SGLT-2i通过渗透性利钠利尿消除水钠潴留,使循环容量下降,心脏前负荷减低。另一方面,SGLT-2i能降低血压并改善动脉硬化,使大动脉弹性增加,细小动脉阻力下降,心脏后负荷亦随之减轻[25]。

因为SGLT-2特异性分布于肾脏,在心肌细胞中仅有微量表达,故SGLT-2i对心脏结构及功能的直接作用尚不明确。有研究推测SGLT-2i可能通过调节氧化应激、离子浓度以及能量代谢水平而改变衰竭心肌的生物学性质,延缓甚至逆转心肌重构,从而预防或缓解心力衰竭症状,并最终改善远期预后。Lin等[26]研究发现恩格列净可以减轻糖尿病db/db小鼠心肌组织的氧化应激水平,心肌纤维化亦显著改善。Baartscheer等[27]证实恩格列净能够抑制大鼠心肌细胞膜Na+-K+交换,使心肌细胞胞浆内Na+、Ca2+浓度降低,而线粒体内Ca2+浓度升高,这种变化正有助于减少心源性死亡及心力衰竭发作的风险[28]。此外,心肌代谢在高糖状态下主要靠脂肪及葡萄糖氧化供能,而SGLT-2i能够促进酮体如β-羟丁酸的合成,生成的酮体作为高效产能原料可被心肌自由摄取并利用,由此形成的心肌能量代谢转化积少成多,有利于心肌收缩效能的提升以及心功能的持续改善[29]。Joubert等[30]最新研究发现,达格列净治疗能够使单纯Seipin基因敲除的糖尿病小鼠心肌的O-GlcNAc糖基化蛋白表达减少,且心肌代谢显像(18F-PET)显示治疗组小鼠的心肌对葡萄糖摄取降低,超声心动图及心脏磁共振成像均显示治疗组小鼠的心肌肥厚及左室功能障碍明显好转,从而证明达格列净能成功改善高糖负荷所介导的糖尿病心肌损害。

表1 SGLT-2i临床研究汇总

5 SGLT-2i治疗心力衰竭的现状与争议

尽管研究发现SGLT-2i具有改善糖尿病心肌病变的作用,但SGLT-2i远未用于T2DM合并心力衰竭患者的治疗,至于SGLT-2i能否为糖代谢正常的心力衰竭患者带来获益尚无定论,需要更多循证医学证据的支持。后续开展的SGLT-2i研究将分别以左室内径及功能改变、氨基末端B型脑钠肽前体变化、心源性死亡或因心力衰竭发作再住院为终点,论证SGLT-2i对心力衰竭患者的治疗价值及潜在机制(见表1),其结果令人期待。由于缺乏远期的安全性及临床疗效观察,SGLT-2i用于心力衰竭患者仍存在不少争议,具体为:(1)心力衰竭的发生发展可分为前心力衰竭(A)、前临床心力衰竭(B)、临床心力衰竭(C)和难治性心力衰竭(D)4个阶段[1],现有研究表明SGLT-2i能够改善危险因素、延缓心室重塑,并缓解心力衰竭症状,故适用于A至C阶段的治疗策略,但终末期心力衰竭患者往往合并重度收缩功能障碍,且预后极差,应用SGLT-2i能否降低此类患者终点事件的发生亦有待高质量的临床研究确证。(2)目前心力衰竭的药物治疗多针对慢性心力衰竭及射血分数降低的心力衰竭(HFrEF),尚无证据表明及早应用SGLT-2i能快速减轻容量负荷,从而有效改善急性失代偿心力衰竭患者的血流动力学紊乱及循环淤血表现。射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)主要针对原发病治疗,对HFrEF有效的药物并不能改善HFpEF的预后[1],且SGLT-2i对左室舒张功能的作用尚不明确,故暂不推荐使用。(3)“金三角”治疗因协同效应可使慢性心力衰竭患者的病死率进一步下降,但SGLT-2i与神经内分泌抑制剂的联用价值并不清楚。另有研究表明在利尿剂基础上加用SGLT-2i可在短期内有效缓解水钠潴留,用药时需检测患者的血容量、血压及电解质情况,并以此来调整药物剂量[25]。

6 小结与展望

SGLT-2i是一类全新的口服降糖药物,不仅从多方面治疗糖代谢紊乱,更有确切的心血管病保护作用,在人们对降糖治疗与心血管病获益的探索历程中有着里程碑式的意义。现有证据表明恩格列净和坎格列净对T2DM患者主要心血管病终点获益显著,且SGLT-2i减少心力衰竭发作的作用在所有降糖药物中独占鳌头,但具体机制尚不明确。后续开展的研究旨在发现SGLT-2i预防或改善心力衰竭的临床证据及理论依据,新的研究成果或将推动国内外指南的修订,并对未来糖尿病或心力衰竭的治疗格局产生深远影响。

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