甲醇作为甲基化试剂催化体系研究进展

杨东元，王 斌，崔新江，常春然

(1.西安交通大学 化学工程与技术学院 陕西省能源化工过程强化重点实验室，陕西 西安 710049；2.中国科学院 兰州化学物理研究所，甘肃 兰州 730000；3.陕西延长石油(集团)有限责任公司，陕西 西安 710069)

甲醇作为一种基础化工原料，在医药、农药、能源以及精细化工等领域有着广泛的用途。甲醇可以合成甲酸甲酯、二甲醚、N-甲基胺、N，N-二甲基胺等一系列含氮/氧的有机化学品[1-6]，还可以作为添加剂加入汽油，甚至作为动力能源代替汽油，以及作为重要的原料合成生物活性分子。要想实现甲醇经济的可持续发展，必须要深入拓展甲醇的应用领域，开发甲醇的下游高附加值产品[7-9]。此外，甲醇作为甲基化试剂在石油化工领域有着非常重要的作用，苯与甲醇烷基化技术可促成煤化工与石油化工的结合，实现煤化工产品的高附加值应用。由苯转化生产甲苯、二甲苯，是重要的大宗化工产品[10]。

甲醇具有原料易得、低毒和绿色的优势，近年来，作为甲基化试剂与胺、醇/酮以及烃类化合物耦合转化制备高值化甲基化产品的研究受到了广泛的关注。甲醇作甲基化试剂的反应路径主要包括3步：甲醇脱氢生成甲醛；甲醛与胺、醇/酮以及烃类化合物脱水获得不饱和键；不饱和键原位加氢获得最终的产物。笔者综述了近年来利用甲醇作为甲基化试剂通过N-甲基化或者C-甲基化反应分别与胺、醇/酮以及烃类有机分子催化偶联制备相应甲基化产品的研究进展。

1 甲醇作为N-甲基化试剂催化体系研究

N-甲基胺或者N，N-二甲基胺在农药、医药、染料等精细化工领域有着重要的应用，广泛存在于生物活性分子以及天然产物中(见图1)[11-14]。制备N-甲基胺或者N，N-二甲基胺的传统方法根据甲基化试剂和还原剂的不同，主要包括：甲醛与胺还原胺化；碳酸二甲酯与胺偶联；卤代烷烃与胺反应等[10，15-17]。相比于上述方法中需要还原气氛、产生大量副产物以及废物等缺点[18-19]，甲醇作为甲基化试剂，形成新的C—C或C—N单键，同时生成的水作为唯一副产物[20-23]，具有反应条件温和、反应过程绿色、无三废等优势。本节主要综述了甲醇作为甲基化试剂在均相和多相体系中制备N-甲基胺或者N，N-二甲基胺的研究进展。

1.1 均相催化体系

均相催化体系中配体能促进配合物在有机溶剂中的溶解，使反应体系成为均相而提高催化效率。通过活性中心金属与含N、P以及不饱和有机配合物的配位作用获得均相有机金属催化剂，能够催化甲醇与胺的反应。

1.1.1 均相贵金属催化体系

根据有机配体对催化体系性能的影响，总结了含N、P等配体与Ru、Ir、Pd等形成的配合物均相催化体系催化甲醇与胺的N-甲基化反应。

利用RuCl3·H2O作为催化剂可以实现甲醇与胺的N-甲基化反应；当使用药物相关的底物时，能够实现克级产品的制备(见图2)[24]。研究机理表明，Cp*Ru(dpePhos)H为反应中间体，分离获得该中间体，在无碱条件下催化该反应仍然可以获得较高的收率。当以[(p-cymene)Ru(2，2′-bpyO)(H2O)]为催化剂，并用CsCO3作为共催化剂时，可以实现磺酰胺的N-甲基化。即使底物中含有敏感基团如硝基、酯基、氰基和烯烃基团，也具有非常好的兼容性，配体中的羟基基团是催化剂高活性的关键[25]。Piehl等[26]筛选了10种不同的Ru配合物，证明环金属化的配合物都具有催化甲醇与胺的N-甲基化反应的能力，实现了不同种类胺的N-甲基化，机理研究表明甲醇的β-氢消除是反应的速控步骤。

图2 RuCl3·H2O催化的甲醇与胺的反应[24]

Ir配合物通过有机配体的选择也可以实现甲醇与胺的选择性N-甲基化或N，N-二甲基化反应[27]。Deng等[28]制备了Ir与含氮柔性吡啶类配位的配合物，在甲醇回流条件下实现了苯胺的N-甲基化反应；该体系可以在空气气氛下进行，具有较好的耐氧性。Huang等[29]制备了具有刚性结构的Ir/卡宾催化剂，刚性的卡宾配体有利于不饱和反应中间体的选择性加氢，因此获得了具有选择性的甲醇与胺的N-甲基化催化体系，实现了包括杂环胺以及高位阻胺不同取代基的N-甲基化反应。此外，不饱和环戊二烯基配体与Ir配位也可以获得较好的甲醇与胺的N-甲基化的催化性能，Meng等[30]制备了[(Cp*IrCl)2(thbpym)][Cl]2催化剂，该体系具有水溶性的双功能性质，实现水体系下甲醇与胺的N-甲基化反应，在相对温和的条件下便可以获得较高的收率。当使用[Cp*Ir(2，2′-CH2BiBzImH2)Cl][Cl]作为催化剂时，可以实现亚胺的N-甲基化反应[31]。

Marnidala等[32]制备了Pd环催化剂，筛选了几类不同的膦配体，发现P(Cy)3配体能够催化甲醇与胺的N-甲基化反应。除了脂肪族胺和芳香族胺，Pd环-膦催化体系还实现了磺酰胺的N-甲基化反应，该体系中适中的电子性能与活性金属的咬合角是获得高催化性能的关键。

1.1.2 均相非贵金属催化体系

非贵金属与含N、P、不饱和有机配体形成的配合物，可以高效地催化甲醇与胺的N-甲基化反应。Liu等[33]报道了Co与单膦配体配位络合形成催化甲醇与胺的N-甲基化反应的催化体系，实现了胺类化合物的N，N-二甲基化以及N-甲基化反应。控制实验证明该反应高效实现的关键为强碱诱导的甲醇脱氢与不饱和中间体的加氢。Lator等[34]发现通过对配合物结构的精准调控可以调节反应的催化性能，制备了一系列环戊二烯基配体与Fe的配合物(见图3)，并应用在N-甲基化和N，N-二甲基化反应中，展示了很好的催化活性，并选择性地获得N-取代的苯胺类化合物。

图3 应用到N-甲基化反应的不同Fe配合物[34]

Bruneau-Voisine等[35]和Neumann等[36]报道了通过Mn与含N、P配体的配位实现甲醇与苯胺的选择性N-甲基化反应，且具有较好的底物普适性。机理研究表明，Mn与含N、P配位点的组合配位，是该体系展现高活性的关键。进一步通过含N、P配体与Re配位，利用配位点与脂肪族基团的配位调控催化剂的电子效应和立体效应，获得了较高的催化活性(见图4)[37]。

1—6 represent the structure of Re complexes and the data in the parentheses were the yields of the N-methylation of aniline with methanol catalyzed by these Re complexes.

1.2 多相催化体系

多相催化剂可回收、易重复使用的优点，使其成为众多化工反应的首选。以Pd、Pt、Ir等金属为活性中心的多相催化体系展示了较好的催化甲醇与胺/硝基化合物的N-甲基化反应性能。Goyal等[38]利用多相Pd/C催化体系，以甲醇作为甲基化试剂通过转氢机理原位还原硝基苯得到苯胺，并高效合成了超过30种不同结构的N-甲基胺，其中包括有生物活性的产物，通过后期功能化实现了非甾体抗炎药尼美舒利的选择性N-甲基化。Jiang等[39]研究了以Pd/C为催化剂和甲醇为甲基化试剂的苯胺衍生物的N-单甲基化反应，在相对温和的条件下，实现了不同种类苯胺的N-甲基化反应，相应的产物收率达到90%以上，同时也可以实现克级产品的制备。Pt/C催化剂也展示了非常好的催化甲醇与胺的N-甲基化反应性能，无论是脂肪族胺还是芳香族胺都获得了较高的N-甲基化收率。研究发现适量Pt-H的生成是催化剂高活性的关键，该体系具有高活性、高选择性和优良的重复使用性能(见图5)[40]。

图5 Pt/C催化剂的重复使用性[40]

通过均相体系多相化的方法可以获得结合均相、多相双重优势的催化体系。Liu等[41]利用功能化的共价键有机化合物与活性金属化合物[Cp*IrCl2]2配位，实现了均相催化体系的多相化。实现了甲醇与胺的N-甲基化反应，得到较高的产品收率，而且具有良好的底物普适性。催化剂通过简单的过滤就可以重复使用，多次重复使用之后仍然保持着较高的活性和选择性。

2 甲醇作为C-甲基化试剂催化体系研究

C—C键偶联获得高碳化学品往往可以大幅提高基础化学品的价值，因此通过C—C键偶联的方式获得基础和精细化学品是催化研究领域的一个重要课题[42-45]。醇/酮的C-甲基化反应是非常重要的C—C键偶联手段，可以获得各种高附加值的C-甲基化的产品[32，46-56]。用甲醇作为原料的C-甲基化过程，水是唯一的副产物，符合绿色化学的要求，成为该领域的研究热点[57]；由于甲醇的脱氢能垒较高[12，58-59]，作为C-甲基化试剂往往面临产物选择性差的难题，因此发展催化甲醇脱氢并实现C-甲基化反应的高效催化体系是该领域的研究难题。本节从均相和多相催化体系出发，汇总了近年来以甲醇作为甲基化试剂的C-甲基化反应。

2.1 均相催化体系

对于均相贵金属催化体系主要综述了Ru与N、P、环戊二烯基以及Ir与环戊二烯基等配合物催化甲醇作为甲基化试剂的C-甲基化反应。在均相非贵金属催化体系部分主要总结了Co-PPh3体系、Mn-PNP体系催化的C-甲基化反应。

2.1.1 均相贵金属催化体系

含N配体与金属配位可以获得较好的催化醇C-甲基化的反应性能。Ganguli等[60]利用吲哚类基团对邻菲罗啉进行改性，进而与Ru配位获得的催化剂展示了高效催化醇β-甲基化的反应活性。不同种类的醇都可以成功转化为相应的β-甲基化产品。Biswas等[61]开发了一系列吖啶衍生钌螯合物，通过借氢反应催化二芳基乙醇的β-甲基化和胺的N-甲基化，Ru1催化剂展示了较高的催化活性，相应产物的收率高达99%(见图6)。

图6 3种不同的钌螯合物[61]

Kaithal等[62]使用RuH(CO)(BH4)(HN(C2H4PPh2)2催化剂，在较低担载量的条件下实现了甲醇与醇的β-甲基化反应，获得较高的选择性和收率。机理研究表明，钌螯合物为底物和中间体的脱氢/再氢化的活性物质，通过氢键作用可以获得能垒最低的中间体结构[63]。Kim等[64]筛选了不同结构的Ru催化体系，应用于甲醇与苯酚、二甲胺的邻位-氨甲基化反应，该体系具有较好的底物兼容性，研究表明，甲醇与二甲胺通过转氢机理生成的酰胺产物为反应的中间体。

环戊二烯基与Ir配位获得的均相催化剂也展示了较好的催化C-甲基化反应的能力。Oikawa等[65]利用[Cp*IrCl2]2催化剂实现了甲醇与酮的C-甲基化反应，脂肪族和芳香族的酮都可以高效地转化为相应的目标产物，对含有呋喃基团的酮也具有较高的兼容性。Lu等[66]制备了N-杂环卡宾为配体(NHC)的Ir催化体系，高效实现一级醇和二级醇的β-甲基化反应，研究表明配体效应是影响催化剂活性的关键因素，且在C—C键的生成过程中起到了决定性的作用。

2.1.2 均相非贵金属催化体系

均相非贵金属催化体系也展示了优异的催化C-甲基化的性能。Liu等[67]通过筛选不同的钴络合物、配体和添加剂，得到了较高的催化甲醇与酮的甲基化反应性能，且具有较好的底物普适性。实验研究证明，Co/PP3/K2CO3更有利于反应中间体的生成与转化，可以更高效地催化甲醇的脱氢以及中间产物的加氢，进而获得较高的活性和选择性。

Tsukamoto等[68]研究了IrCl(cod)2]/dppe催化芳酯的α-甲基化反应，苯乙酸甲酯与甲醇的反应，得到较高的气相收率和分离收率；膦配体对提高催化活性起着重要作用，该反应具有较高的原子经济性和环境友好性。Song等[69]报道了一种钌基催化剂高效催化砜甲基化反应(见图7)，以甲醇作为可持续的C-1源，以(苄基磺酰)苯与甲醇的甲基化反应作为模型反应，目标产物的收率达到91%；还制备了一系列具有不同官能团的增值甲基化砜。

Me—Methyl

Kaithal等[70]开发了非贵金属Mn基的催化体系[Mn(CO)2[HN(C2H4PiBrPr2)2]](见图8(a))，该体系实现了高效的醇β-甲基化反应性能。在甲醇作为甲基化试剂和溶剂的条件下，可以获得较高的收率(94%)和选择性(>99%)，且不同的底物醇都可以较好转化为相应的产物。当使用生物质脂肪醇和二醇作为反应底物时，也可以获得高选择性的β-甲基化产物。反应机理研究表明，该过程为金属-配体协同下的氢转移反应。Schlagbauer等[71]通过对配体调控开发了另一类Mn基的催化体系(见图8(b))，可以在更低的催化剂担载量下和更短的反应时间内实现醇的甲基化反应，该催化体系对很多不同官能团甚至是一些还原性的官能团结构的底物都有非常好的包容性。

图8 Kaithal等[70]和Schlagbauer等[71]开发的Mn催化剂

2.2 多相催化体系

2.2.1 多相贵金属催化体系

Oikawa等[65]成功制备了N，N-二甲基甲酰胺(DMF)稳定的纳米Ir催化体系，该体系对醇的β位甲基化反应有很好的催化效果，在催化剂使用量降低到摩尔分数10-6时仍可以获得较高的活性。1H-NMR、TG-DTA和FT-IR表征证明了DMF对纳米Ir的保护作用。对于不同的一级醇和二级醇都有优异的催化性能。将纳米Pd负载在聚苯乙烯上(sPS-N)获得的Pd@sPS-N催化剂具有较高的催化甲醇与酮C-甲基化的活性，而且催化剂重复使用多次后催化剂的活性并没有明显降低，还可以实现不同取代基的酮高效转化为目标甲基化产物[49]。Siddiki等[52]使用活性炭担载的Pt/C催化剂，在无氧化剂条件下分别实现了醇的β-甲基化反应、酮的α-甲基化反应、一级吲哚的C-甲基化反应。该反应经历的是氢转移的机理，首先Pt纳米颗粒催化甲醇脱氢得到甲醛，然后是醛与亲核试剂缩合生成不饱和的中间体，最后不饱和中间体加氢生成目标产物。该催化体系的活性比已有报道的其他体系高出2个数量级，计算表明，活性氢与金属的吸附能垒与催化活性成正相关。

2.2.2 多相非贵金属催化体系

Cammarano等[72]证明了H-ZSM-5沸石催化甲醇与甲苯反应中C—C键的形成。以H-ZSM-5沸石为催化剂，甲醇与甲苯在固定床流动微反应器中分别在不同温度下进行反应。在250～550 ℃温度范围内，甲醇基本上完全转化，相应的烷基化产物主要为二甲苯，但也生成了一定量的三甲苯。烷烃上C—H键键能高且不易活化，因此通过C—H键活化进行C-甲基化是很困难的[73-74]。Lee等[75]研究了纳米海绵沸石在甲醇催化甲苯甲基化反应中的催化作用，采用中、微孔双结构导向表面活性剂合成了沸石骨架无序组装而成的高介孔MFI沸石纳米海绵，抑制了甲醇转化为直链烃类的副反应。结果表明，与块状MFI沸石相比，骨架厚度为2.5 nm的MFI沸石纳米海绵获得了较高的甲苯转化率(46.2%)和二甲苯收率；其中，二甲苯的选择性为73.0%。通过甲苯转化率和二甲苯选择性计算得到的二甲苯收率(33.7%)远高于其他催化剂。MFI沸石纳米海绵在活性测试过程中(125 h)，尽管甲苯的转化率有所降低，但二甲苯的选择性在整个活性测试过程中几乎保持不变，其催化剂的催化寿命也优于其他催化剂。

3 甲醇作为甲基化试剂的多能耦合催化体系研究

近年来，在绿色化学发展的背景下，光、电催化甲基化催化体系也展现出高效的催化活性，实现了甲醇与胺和烷烃的甲基化反应。Wang等[76]开发了一种高效的光催化方法，在温和的反应条件下使用甲醇与Pd/TiO2进行杂环胺和药物中间体的N-甲基化，相应的产物收率达到90%以上且具有良好的底物普适性，并且催化剂重复使用多次依然保持高效的催化活性。该方法为后期N-甲基化合成复杂的N-甲基杂环胺和多种药物提供了一种经济、环保的方法。Liu等[77]报道了一种氮化镓纳米线(GaN NW)光催化剂，使用甲醇作为甲基化试剂，可以实现未激活的sp3和sp2碳氢键直接甲基化，机理研究表明，甲醇通过双分子机理脱水生成了甲基卡宾中间体。通过使用P掺杂GaN NW，检测到0.038 mmol的甲苯，相当于产率为34%，远远高于文献中报道的在类似反应条件下的收率。该催化体系也展现出良好的底物普适性(见图9)。

图9 不同的底物收率以及选择性比[77]

电化学合成通常被认为是一种功能强大、环境友好和绿色的过程。Meng等[78]以甲醇为溶剂和反应物，通过电化学方法实现了苯丙酮的α-甲氧基甲基化和氨基甲基化反应。甲醇可以作为溶剂在电化学条件下氧化生成甲醛(HCHO)，该产物可能与苯丙酮发生醛醇缩合反应生成烯酮中间体。中间体可与另一亲核物质进一步反应，通过加成反应产生甲氧基甲基化或氨基甲基化产物。可以得到更多的氨甲基化产物和更好的产物选择性。

4 结语与展望

以甲醇为C-1源的甲基化反应是一种广泛适用的合成高附加值化学品的研究策略，近年来取得了很大的研究进展。综述了甲醇作为甲基化试剂，以胺、醇/酮以及烷烃有机分子分别通过N-甲基化反应或者C-甲基化反应催化偶联制备相应的甲基化产品。虽然甲醇作为“理想的”甲基化试剂受到了广泛的关注，并取得了较好的研究成果。但实现更温和条件下甲醇的高效N-甲基化或者C-甲基化，仍然面临很大困难。因此，笔者认为关键还是在于设计、制备高活性的均相/多相催化体系。

(1)在均相催化体系方面：均相催化体系具有高活性、高选择性、反应机理明确的特性。虽然在甲醇作为甲基化试剂的研究中广泛使用，但是上述性能与均相催化剂结构之间的关系研究不明确。具体为配体中的电子性能的变化、配体与活性中心金属之间配位后咬合角的变化对催化剂性能的影响少有研究。明确上述电子结构和立体结构的变化对设计、制备高活性均相催化体系具有重要的指导意义。

(2)在多相催化体系方面：现有的研究只是通过催化剂载体的选择、活性中心金属的变化以及制备过程中条件的变化来制备多相催化剂，制备的催化剂在一定程度上可以克服均相催化体系不能回收使用的难题，但是催化剂结构、性能与机理的关系仍然不明确。因此，笔者认为通过表面工程例如缺陷位、阳离子构建等手段制备具有特定种类和浓度的酸碱中心的催化剂，有可能成为研究催化剂结构、性能与机理关系的理想载体。开发高效的多相催化体系在甲醇作为甲基化试剂领域具有较好的工业应用前景。

(3)均相/多相融合催化体系的设计：结合均相催化体系具有高活性、高选择性、反应机理明确以及多相体系可回收利用、易放大和接近与产业化的优势，设计、制备均相/多相融合的催化体系可能实现温和条件下甲醇的高效N-甲基化或者C-甲基化。虽然均相/多相融合的理念在例如氢甲酰化、氢转移等诸多反应领域已经有所报道，但是在甲醇作为甲基化试剂的研究中尚未涉及，因此可以作为有潜力的发展路径进行探索。