结直肠癌以阳虚阴结为核心病机辨治思路探讨

郭欣煜,宋 卓,许 云,王菲叶,杨宇飞

(1.北京中医药大学研究生院,北京 100029;2.中国中医科学院西苑医院,北京 100091)

结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,在我国其发病率和病死率逐年攀升,发病率已跃居我国恶性肿瘤的第2位,病死率居第5位[1]。结直肠癌的现代医学治疗随着精准医学和多学科协作的推进已取得了长足进步,但真实世界中的晚期结直肠癌生存期仍未超过19个月,并且手术损伤、药物治疗的毒副反应、高昂的费用会降低患者生活质量并造成大量的医疗资源投入[2]。中医药作为结直肠癌综合治疗的重要组成部分,对改善患者生活质量、延长患者生存期具有重要意义,具备多途径、多靶点、多通路抗肿瘤的作用优势[3-4]。由于肿瘤是由多因素、多病机错杂所生,现代中医肿瘤学者临床经验总结各有不同,因此对恶性肿瘤的病机各有见解,处方用药各行其是,难以形成广泛认可的中医核心处方与标准化诊疗方案[5]。中医药历来强调“审察病机,无失气宜”,方能做到理法方药“谨守病机,各司其属”,因此寻找和进一步明确结直肠癌的核心病机,并针对其核心病机进行治疗或许能够促进中医药取得临床疗效最大化,进一步突破其应用瓶颈。“察色按脉,先别阴阳”,阴阳作为中医八纲辨证之总纲,对病机的认识有提要钩玄之效。本团队既往探讨了从阴阳辨析肿瘤核心病机的可能性及必然性[6]。在此基础上本文结合中医理论和现代医学研究成果,从阴阳失调的角度出发,探讨结直肠癌的核心病机及辨证论治的理法方药,以期为临床提供参考。

1 机之所出,首辨阴阳

肿瘤的阴阳属性不仅是临床进行辨证诊治的切入点,也一直是现代肿瘤学界争论的焦点。根据肿瘤本体特性及功能变化特点,肿瘤的阴阳属性大致分为“阳虚阴盛”“阴虚阳盛”及“体阴用阳”3种不同的观点。有学者根据肿瘤是局部有形的实体,且具有潜伏深藏体内的特点,认为肿瘤具有阴的属性,阳虚阴盛是其核心病机[7]。有学者提出从阳虚阴盛角度认识肿瘤的发生发展,并采用扶阳消阴法临证治疗肿瘤[8-9]。李建省等[10]认为细胞增殖属阳、凋亡属阴,肿瘤是细胞凋亡过少、增殖过多而成形,据此认为肿瘤是细胞水平上阴虚阳盛的结果。周仲瑛等根据肿瘤生长旺盛、代谢加快、易伤正气、善行善变的特性,认为肿瘤具有阴虚阳盛的特点[11-12]。刘传波等[13-14]则根据肿瘤本体及功能变化表现出来的不同特点,认为肿瘤“体阴而用阳”,即肿瘤本体属阴,功能变化属阳,具有阴阳双重属性,可在不同部位、不同阶段表现出不同的偏性。肿瘤阴阳属性之辨体现了现代医家对肿瘤病机的不同认识,亦彰显了肿瘤病机的复杂程度,从而导致了中医治疗肿瘤的过程中遣方用药的复杂性和多样性。然而肿瘤之性不能一味论之,必与其所成之脏腑、经络、宿主体质等密切相关,针对结直肠癌本身亦应尤其独特之根源。

1.1古人所崇:积之始生,得寒乃生 古籍中对结直肠癌病名未进行明确记载,但根据便血、腹痛、大便习惯改变等常见症状,可将其归为“积聚”“肠覃”“癥瘕”等疾病的范畴。《难经·五十五难》曰“积者,阴气也”;《诸病源候论·虚劳病诸疾》曰“积者,脏病也,阴气所化生也”;《临证医案指南·积聚》曰“著而不移,是为阴邪聚络”,也指出了积聚化生过程的阴之属性。《素问·阴阳应象大论》曰“阳化气,阴成形”,正常机体物质代谢中,阴成形与阳化气处于动态消长平衡。因此,积聚的化生过程是从无形到有形的蓄积,体现了“阴成形”功能的相对亢进。正如《医宗必读》所云:“积之成者,正气不足,而后邪气居之。”《灵枢·百病始生》曰:“温气不行,凝血蕴里而不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成矣。”论述了积聚形成物质堆积的过程存在的“阴成形”相对过剩,背后是“阳化气”功能的不足,无法将凝聚的有形物质弥散,精血津液代谢减弱、运行迟缓。心肾阳虚鼓动无力;肺阳虚无以化气运血,脉道失于温通血行不利,凝结为瘀;脾阳虚则失健运,水湿内生凝聚成痰;肾阳虚水液不得蒸化,水停而化饮;痰、瘀、水饮又互为因果,这些阴凝不化的病理产物进一步损伤机体阳气,阻塞阳气运行,导致阴盛成积渐聚成瘤。

《黄帝内经》中对积的病因探讨多从寒立论,《灵枢·百病始生》:“积之始生,得寒乃生,厥乃成积。”“寒气上入于肠胃,入于肠胃则胀,胀则肠外汁沫迫聚不得散,日以成积。”《素问·举痛论篇》曰:“寒气客于小肠膜原之间,络血之中,血泣不得注于大经,血气稽留不得行,故宿者而成积矣。”或肠中有寒,或外寒直中,引起肠外水滞血瘀,最终引起积证。后世《诸病源候论·寒疝积聚候》也指出:“积聚者,由寒气在内所生也。”寒邪具有凝滞、收引的特点,其性属阴,而“阳虚则寒”,“盖无虚,邪不能独伤人”,积聚的形成过程也体现了阳气不足导致的卫外作用失常,进而导致阴寒之邪作用于人体。《景岳全书》论积聚:“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病。盖脾虚则中焦不运,肾虚则下焦不化,正气不行则邪滞得以居之。”脾肾阳气之失运为积聚产生之根本。由此可见,古人大多将积聚病因病机认识为阳虚而导致的阴寒实邪结聚,即阳虚为本,阴盛为其表现形式。

1.2现代佐证:阳虚为本、阴结成积 一项针对3 084例结直肠癌高危人群的体质调查显示:阳虚体质是大肠癌及癌前病变人群的危险因素[15]。随着结直肠癌的发生发展,阳虚患者的比例随肿瘤分期的进展而升高,患者向阳气更虚的方向发展,也提示病机性质可能为阳虚阴盛[16]。有研究者对101例结直肠癌患者进行中医证型统计,发现术后患者以阳虚为主要状态;对100例患者手术前后证型变化对照显示:术后患者阳虚比例明显上升[17-18]。放化疗治疗期间及治疗后患者常会出现头晕乏力、面色苍白、纳呆食少、畏寒肢冷等阳虚症状,说明手术、放化疗等治疗手段也会损伤人体的阳气,加剧阳虚的状态,而阳虚的代谢变化又会进一步刺激肿瘤细胞,有利于肿瘤的发展与转移。

对肠道菌群的研究发现:结直肠癌患者的肠道菌群存在厚壁菌门、拟杆菌门丰度偏低而变形菌、放线菌丰度偏高的特点,这一特点与阳虚体质人群的肠道菌群分布具有相似性[19-20]。而结直肠癌患者经过温阳药物治疗后,其肠道菌群的丰富度和多样性则向正常人群的肠道菌群分布改变,也佐证阳虚与结直肠癌发病有一定关联[21]。究其原因,阳虚体质存在的环核苷酸系统、内分泌系统和免疫监视功能的紊乱,导致阳虚体质对内源性致病因素的调节能力偏低,更易罹患结直肠癌[22]。从基因表达角度看,阳虚体质存在更易于肿瘤发生发展的miRNA表达谱和免疫与细胞凋亡的蛋白调控[23-24]。与古代医家认同的阳虚是结直肠癌发生的内在因素和始动因子相契合。

现代中医认为,人体内的物质与能量代谢可以理解为阴阳气机的运动与转化。对阳虚人群的血清和尿液进行代谢组学分析发现,阳虚人群较平和质存在能量代谢偏低[25]。阳虚状态下,大鼠回肠组织表现为线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅳ活性明显下降,能量代谢低下,而经附子理中汤温阳干预治疗后,出现能量代谢功能的上调[26]。阳虚人群肠道菌群F/B比值较健康人群偏高,表现为肠道能量代谢紊乱、水解碳水化合物能力下降,这一特点与阳虚能量代谢低下,进而出现物质代谢紊乱,呈现出阴盛成积的状态相应[27]。例如有学者认为肿瘤生长的酸性微环境可以理解为中医理论中“阴成形”功能相对亢进,津液代谢失常形成的痰浊,即阳虚为本,表现为阴盛成积,痰饮瘀血等病理产物结聚成瘤[28]。

2 化积当先温阳

阳虚阴结是结直肠癌的核心病机,从温阳入手,扶阳抑阴即当为临证之基本治法。积之所成多慢性迁延,其毒阴寒隐匿,久病入络,此时若一味清热则诚如王洪绪《外科证治全生集》所云:“世人但知一概清火以解毒,殊不知毒既是寒,解寒而毒自化,清火而毒愈凝。”《临证指南医案》云“著而不移,是为阴邪聚络,大旨以辛温入血络治之”,指出阴之所结聚,唯辛温走窜方可直达病所。阳不化阴,阴结成积,温化阳气一方面纠正患处局部阳气不足的病理状态,使“阳化气”功能恢复正常,水谷精微正常运化,不再给“阴成形”过盛积滞化浊提供环境,避免肿瘤的进一步发展;同时使已经形成的积聚成为失去能量来源的“孤阴”,使有形之邪能逐渐被阳气转化为无形而化去,从而消阴散积达到使肿瘤缩小的治疗目的。《重订严氏济生方》中善治肠道肿瘤的断红丸,以温阳益气为主要治则。李中梓治疗各类肿瘤的“阴阳攻积丸”以温阳为治则,兼有理气化痰、散结通下之力,为后世所常用,基于此方化裁的祛邪胶囊经长期临床实践证明,能够起到对晚期肠癌延长生存,对中期肠癌抗转移复发的作用[29]。

何新慧等[30]对历代文献中癥瘕、积聚的条目进行收集分析,发现温补散寒治法常用,肉桂、当归、黄芪等温热药物用药频次居前。唐幸林子等[31]运用中医传承辅助平台分析治疗结直肠癌的177首方剂,发现其中性味分布以甘、温最多,最常用药物为能够起到补中温阳作用的白术。现代药理学研究证明,许多温阳类药物具有抗结直肠癌作用。附子主要活性成分之一去甲乌药碱具有抑制结肠肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤作用[32]。淫羊藿的有效成分Ica可通过上调p53和Bax蛋白水平,下调Bcl-2蛋白水平,促进结肠癌细胞凋亡,抑制细胞转移,从而发挥抗肿瘤作用[33]。温阳组方四神丸可以抑制肠炎性病变后诱发结肠癌小鼠结肠组织环氧化酶2(COX-2)蛋白相关基因mRNA的表达,在基因层面抑制肿瘤的发生发展[34]。温阳药物在调节免疫、调控细胞生长凋亡、抗血管生成、抗耐药方面存在多靶点多途径的抗结直肠肿瘤的作用。

3 邪有不同,法随所易

然温阳为基本治法,临证之时又各有侧重,需明辨不同体质、不同证候、不同分期状态下的结直肠癌,需在温阳大法的基础上各有发挥,温阳法之补,常着眼于温补脾肾之阳。温阳法之攻,常取温阳药行散之效,故针对有形之邪的寒凝、血瘀、水结不同病理产物,分别采取温阳散寒、温阳活血、温阳利水的治则,以化浊阴治其标。

3.1温补脾肾以煦全身 《景岳全书》云“壮人无积,虚人则有之”,脏腑虚衰是积聚产生的根本原因。在结直肠癌的现代研究中,众多学者均发现脾肾阳虚是其主要证型,且中晚期患者阳虚愈甚[3,35]。临床研究表明,温补肾阳的附子理中汤能延长老年大肠癌患者的无进展生存期[36]。李雪君等[37]多用健脾补肾类药物治疗结直肠癌,常用补气温阳的黄芪、温补肾阳的杜仲等温阳药物。王学中等[38]用含有温肾阳的补骨脂、巴戟天的健脾补肾活血方联合化疗降低消化道不良反应,取得了一定疗效。脾肾为人体先后天之本,相互滋生,脾阳主运,生一身之气血,肾阳主藏,为一身阳气之根,温补脾肾之阳便能温煦五脏六腑之阳气。

3.2温阳行气以通肠腑 《丹溪心法·六郁篇》述:“气血冲和,万病不生,一有怫郁,诸病生焉,故人身诸病,多生于郁。”气机不畅,腑气不通,瘀血痰饮等病理产物化生,郁而成邪,进一步阻滞气机。《血证论》:“大肠之所以能传送者,全赖于气。”正如《丹溪心法》指出:“善治痰者,不治痰而治气,气顺则一身之津液亦随气而顺矣。”气的推动属于阳的功能,温阳而不忘行气,使“阳化气”在病邪局部发挥作用,津血得温则行,不再堆积滞留,破坏了“阴成形”的环境,避免新的病理产物形成。同时将堆积的有形之邪转化为无形之气,将已生之积聚化于无形,恢复肠道传导功能。行气又当先从中焦入手,中焦如枢,为气机升降之枢纽,肝主疏泄,脾升胃降,肠腑通畅有赖于肝脾之调和。

3.3温阳散寒以消癌痛 阳气在机体生命活动中起到温煦的作用,结直肠癌患者阳虚阴盛,往往表现出腹痛绵绵、形寒肢冷、手足不温等虚寒或实寒的症状。刘雪强等[39]从临床总结经验认为寒凝血脉是恶性肿瘤发病重要机制,且耐药是由于抗瘤治疗后气血进一步虚弱所致的血脉凝滞加重,温阳散寒治疗能起到减毒增效、逆转耐药的作用。吴雄志等[40]总结了温阳散寒药抗肿瘤机制,指出温阳散寒药可通过抑制肿瘤细胞增殖与微血管形成,诱导肿瘤细胞分化与凋亡,逆转肿瘤细胞的生物学行为改变,提示温阳散寒法通过调节细胞的生长分化起到抗肿瘤作用。

此外,针对肿瘤患者癌性疼痛的症状,部位固定疼痛拒按难忍,《素问·举痛论篇》曰:“寒气入经而稽迟,泣而不行,客于脉外则血少,客于脉中则气不通,故卒然而痛。”“寒主收引”,阳虚推动温煦无力,气血运行缓慢甚至停聚,“不通则痛”;气血运行不通,无法荣润营养机体,“不荣则痛”。温阳散寒药物能起到“寒者热之”“温则散之”,可明显缓解癌性疼痛的症状。刘书红等[41]研究发现温阳散寒中药外用能明显提高患者的疼痛缓解率,减少爆发痛次数。

3.4温阳活血以通瘀络 肿瘤缠绵日久,久病入络侵入血分,放化疗亦会加重患者的血瘀症状[42]。《素问·调经论篇》:“血气者,喜温而恶寒,寒则泣不能流,温则消而去之。”血得温则行、得寒则凝,阳虚则寒会导致脉道不通,血脉凝滞。温阳活血法能够起到温通经脉、活血化瘀,推动血液正常运行的作用。肿瘤患者常存在高凝状态,表现为血液黏稠度增高,使癌细胞不易被药物、免疫细胞识别,对肿瘤转移有促进作用[43]。活血化瘀药物可以改善血液黏稠度过高的情况,调整细胞黏附分子的表达状态,抑制血小板聚集,并提高纤溶系统活性,促进血液系统的正常运行,减少肿瘤发展转移的可能性。即通过温阳活血法改善了肿瘤局部阳虚阴结的微环境,防止肿瘤的发生发展,发挥抗肿瘤作用。肠癌之病位虽在腑中,但其深居腹部至阴之处,非峻猛之品所不胜,活血时亦应以破血除癥、搜刮经络之品配伍,以达病所。

3.5温阳利水以化痰饮 阳气对人体水液平衡的调节起着极为重要的作用,阳气不足气化失司,则水液运化障碍,积水成饮,饮凝成痰。因而结直肠癌多因阳虚气化功能失常而致水饮内停,因肿瘤晚期阴损及阳或治疗方案对阳气的损伤,故水液运化失常,出现癌性胸腹水。“病痰饮者,当以温药和之。”痰饮属阴邪,得辛温则散行,温阳为利水之本,脾肾之阳不虚,阳气温煦运行有力,水自消痰自去。柴可群采取温阳通络法治疗直肠癌患者,常选用当归、半夏、厚朴等温阳药物配伍化裁[44]。有研究显示温阳利水法可以与西药利尿剂临床疗效相当,同时可以减少因反复利尿造成疗效降低或电解质紊乱的风险[45]。现代药理学也证实,温阳类药物可通过降低λ-角叉菜胶所致胸腔积液模型大鼠血清与胸液中增高的血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)治疗胸腔积液[46]。

4 小 结

综上所述,结直肠癌的核心病机在于本虚标实,阳虚为本,导致“阴成形”太过,属性为阴的精、血、津液等精微物质积滞化浊,形成痰饮瘀血等病理产物,这些病理产物相互影响,结聚而成肿瘤。同时现代研究表明,阳虚所造成的肠道菌群失调、免疫及代谢紊乱、基因表达的异常也都与结直肠癌的发生发展密切相关,也进一步佐证了阳虚致瘤。基于此病机立法,立足于先后天之本的温阳法成为结直肠癌基本治疗方法,但在临证之时又应辨明癌邪之性质,分别予以温阳行气、温阳散寒、温阳活血、温阳利水不同治法,使攻补兼施、标本兼治。进一步突破结直肠癌中医药治疗的瓶颈,尚需对其进行深入的病机-证候-方药-疗效验证及机制研究,以期为温阳法治疗结直肠癌乃至中医药抗肿瘤治疗提供更多诊疗依据及思路。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。