基于“肺生血”理论探讨从肺论治化疗相关性骨髓抑制

张杰翔,袁伟琛,夏 蕾,谭兆峰,齐元富

(1.山东中医药大学,山东 济南,250014;2.山东中医药大学附属医院,山东 济南 250014)

化疗相关性骨髓抑制(chemotherapy-induced myelosuppression,CIM)是接受化疗的肿瘤患者最常出现的不良反应之一,临床表现为外周血细胞数量下降,包括血小板计数减少、贫血和白细胞尤其是中性粒细胞降低等,常引起化疗中断和减量,降低了化疗疗效[1-2]。研究表明,80%以上的化疗药物能够引发骨髓抑制[3]。化疗后血小板和中性粒细胞减少最为常见,其次为贫血,三者可同时发生、相兼存在。CIM现代医学发病机制为化疗导致造血干细胞衰老、凋亡和骨髓基质破坏[4]。现代医学升高血小板的药物主要包括白细胞介素-11、血小板生成素及其衍生物[5],化疗相关性中性粒细胞减少症的防治可使用粒细胞集落刺激因子[6],贫血的治疗方法主要包括补充铁剂、叶酸、维生素B12、促红细胞生成素和输血治疗等[4]。中医药在防治CIM中发挥着重要作用[7-8]。目前,中医学多将CIM归属于“虚劳”“血虚”等范畴进行辨证论治。中医学认为,血为气之母,气赖血以附,血虚必兼气虚,故其病因病机为气血亏虚,现代医家多从补益脾肾心肝之气血治疗[9],鲜有从肺论治者。《景岳全书》云“五脏皆有气血”,肺为五脏亦存气血。《血证论·吐血》更是开创从肺补血之先河,且提示在治疗CIM方面具有一定作用[10]。笔者认为,CIM依据其临床症状可从“血虚”论治,基于“肺生血”理论,CIM可从肺论治[11]。且近年来诸多医家论述肺为血脏,肺能生血,“肺生血”理论不断完善和发展。笔者基于不断完善的“肺生血”理论探讨该理论在CIM中的应用,以论证从肺脏论治CIM的可行性,以期为CIM的治疗提供新的临床思路和借鉴。

1 中医学对CIM的认识

中医古代文献并未对CIM进行单独阐述,将其归属于中医学“血虚”“虚劳”等范畴。CIM的患者为恶性肿瘤患者,癌病日久,癌毒戕害脾胃,久累及肾,患者多脾肾亏虚,加之外感六淫、情志失调、饮食不节等致正邪夹杂,机体脏腑功能失调、气血阴阳失和。同时,化疗药毒直接损害气血,侵害脾胃,脾胃不能正常运化水谷精微,气血生化乏源,久之药毒浸淫骨髓,肾精不足,髓不化血而致血液亏虚,以“固护脾肾元气”为CIM的治则[12]。杨婧妍等[13]指出CIM的病位在骨髓,脾肾虚损是基本病机,而气血同源,阴阳互根,血虚不能化气,气虚不能生血、行血,而致气血阴阳亏虚,内生瘀血,瘀血为其病机的重要环节。李冬云强调CIM多因虚致瘀、因郁致瘀,治疗以祛瘀为重点,扶助正气同时要调畅气机,强调祛瘀生新[14]。肝主疏泄,调畅气机,心主血脉,血行脉中,心与肝在CIM中亦十分重要。CIM以血虚为主,“凡治血证,前后调理,须按三经用药,心生血,脾统血,肝藏血”。《素问·生气通天论》云:“是以圣人陈阴阳,筋脉和同,骨髓坚固,气血皆从。”而肾主骨生髓、血为肾精所化,故CIM病位在骨髓,与脾、肾、心、肝四脏关系密切[15]。《素问·三部九候论》云“虚则补之”。故总结CIM的基本病因病机为气血亏虚,又以血虚为主,兼有瘀血,《张氏医通·虚损篇》云“而血之源头在乎肾,气之源头在乎脾”,在治疗上以补益脾肾为主,兼以补益心肝之血,调畅气机,祛瘀生新。而李仁廷教授指出CIM可涉及五脏,亦可见肺气虚,提示CIM亦与肺相关[16]。

2 “肺生血”理论内涵

《灵枢·营卫生会》云:“中焦亦并胃中,出上焦之后,此所受气者,泌糟粕,蒸津液,化其精微,上注于肺脉,乃化而为血,以奉生身,莫贵于此,故独得行于经隧,名曰营气。”可见《黄帝内经》已经提出血液先于肺脏中化生。后《血证论·吐血》提出了“从肺补血”的观点。肺脏为血脏[17-18],人体精微物质先“上注于肺脉,乃化而为血”,血液首先生于肺脏,再从肺脏输布到全身以营养各脏腑组织,同时肺为气脏,气生则多血,肺生气而藏血,脉中之血必须通过肺气化合才能为人体所用,同时肺易生瘀[19]。田梅等[10]认为肺主气藏津,气津均可生血,而肺之阳气衍生的宗气作用于肾脏便可化为阴血,肺的宣发肃降功能亦参与肺生血的过程,故肺可生血。肺为血脏而肺亦可生血,故肺血虚证在临床上是真实可见的[20]。现代医学研究亦证实肺是造血器官[21]。肺有造血功能,可以生成血小板,肺中的造血祖细胞可用于恢复受损骨髓的造血功能[22]。“肺生血”理论认为,中医肺生血的内涵包括:①诸气者,皆属于肺,气能生血行血;②补肺生津,津血互化以生血;③肺朝百脉,运行气血[22]。张朝宁[23]指出肺直接或者间接参与血液的生成,肺生血的理论基础建立在肺脏病变导致的各种血虚,临床治疗血虚证可以从滋补肺阴、温补肺气以补血,同时肺脏病变不仅影响血的化生致机体全身出现血虚之证,亦可以引起肺血虚证,肺血虚证又常与脾肾血虚并存。笔者认为肺血虚证可从补肺生血论治,引申到五脏六腑血虚证亦可从肺论治。基于“肺生血”理论,临床上治疗血虚证除补益心肝脾肾以补血外,亦可从肺论治,采用补气生血、润肺补血、温补肺阳的治法以补肺生血,补气药多用人参、黄芪、白术、甘草之品,润肺生津之品如辛字润肺膏,温补肺阳可选用保元汤或六君子汤加炮姜、五味子等[24]。

3 基于“肺生血”理论的中医学整体观

肺为血脏、肺可生血,在治疗CIM方面颇为适宜,同时中医学讲究整体观念,人是一个有机整体,肺与其他四脏关系密切,肺与心、肝、脾、肾之间的生理病理关系亦提示肺可参与血液的生成,从肺论治CIM具有一定的可行性。

3.1肺与心的关系 心与肺同居于上焦,心主血脉,肺主气司呼吸,共同维系血液与呼吸的平稳运行,调节人体的生命活动。《灵枢·邪客》曰:“宗气积于胸中……以贯心脉,而行呼吸焉。”水谷精微上注于心,化为血液,流于血脉,后上朝于肺,肺主宗气,贯通心脉,调节呼吸与血液循环的平衡性,共同维持气血的正常运行[25]。同时肺朝百脉,助心行血,气行则血行,若肺气郁滞或不足则血液瘀滞,无力濡润充养全身。故调补肺气可使血液运行通畅,助心行血,促进气血化生。

3.2肺与肝的关系 《素问·六节脏象论》曰:“肝……其充在筋,以生血气。”在血的生成过程中,气化作用非常重要。而在气机升降运动中,肝升肺降尤其重要。《黄帝内经》提出 “肝生于左,肺藏于右”,肝气以升发为宜,肺气以肃降为顺,古人称之为“龙虎回环”。肺主一身之气,主管气的运动变化;肝主藏血、主疏泄,二者与全身气血运行密切相关,气充盛则血液化生的功能强,血液充足;反之,气虚亏则血液化生的功能减弱,易于导致血虚。化生的血液则要依靠气的推动遍及全身经脉,肺与肝对经脉的气血运行起重要的调节作用。故通调肺气助于调畅气机、促血化生。

3.3肺与脾的关系 “肺为主气之枢,脾为生气之源”,肺吸入自然界之清气与脾化生之水谷精气合而成宗气,共主一身之气。《素问·经脉别论》云:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱,水精四布,五经并行。”虽脾胃为气血生化之源,但脾胃生化之水谷精微须经肺气之宣发肃降才能输布全身、濡养机体。又脾胃运化水湿,肺主通调水道,人体之津液亦通过肺之宣发肃降功能协助才能输布全身,若肺气郁滞与不足则脾胃运化水湿功能失常,无力化生气血充养全身。故调补肺气可促后天脾胃之运化,有助于血液的化生。

3.4肺与肾的关系 肺与肾的关系主要体现在水液代谢与金水相生两方面。一则肺为水之上源,肾为水之下源。肾主水,通过肾的气化作用调节机体的水液代谢,而肺主行水,水液津液的输布亦靠肺之宣发肃降,两者相互配合才可使津液滋养运行全身。另一方面,肺与肾在五行关系上为母子关系,肺为金生肾水,《辨证论·咽喉痛门》中云:“夫肺金生肾水者也,肺气清肃,则能下生肾水。”肺阴可以作为阴津下济肾水,化生和滋养肾阴,若肺阴亏损,日久亦可伤及肾阴,无力化生阴血,肾阴为机体阴血之根,肾阴亡则机体阴血耗竭。同时肾主纳气,调摄肺之呼吸深度,两者共同完成呼吸运动。故调补肺气、滋养肺阴为调节先天之本的重要途径,可助肾行水,滋养阴血,而津血同源,故有利于CIM患者血液的生成。

综上所述,肺与心、肝、脾、肾关系密切,通过调理肺气、补益肺气、滋养肺阴可以直接或者间接地促进全身气血津液正常运行,化生血液,有助于CIM患者外周血细胞的生成,为CIM从肺论治提供了理论依据,亦证实了肺生血理论在CIM中的应用前景。

4 “肺生血”理论在CIM中的应用

4.1补益肺阴 清·唐容川《血证论·阴阳水火气血论》曰:“血与水本不相离,故汗出过多则伤血,下后亡津液则伤血。”指出了血与津液相济相养之关系,并主张首先从肺着手,首推滋补肺阴为治疗血虚第一要法。滋补肺阴则津血互化,金水相生,补充肾阴,肾阴为一身阴津之本,化生血液,故CIM的重要治法为补益肺阴。临床上常用养阴润肺的中药如麦冬、沙参、黄精、百合、银耳等,常用方剂有沙参麦冬汤、百合固金汤等。沙参麦冬汤为甘寒生津、滋养肺阴之代表方剂,有研究发现应用加减沙参麦冬汤治疗放化疗后肺癌患者的骨髓抑制发生率明显降低[26-27]。应用沙参麦冬汤后Ⅱ～Ⅳ期的中、重度白细胞减少的患者明显少于单纯化疗者[28],提示沙参麦冬汤可以提高机体免疫力,防治CIM。百合固金汤为补益肺肾之阴的常用方剂,亦可减少肺癌放疗后的骨髓抑制发生率[29]。中药银耳为润肺生津佳品,有研究指出银耳多糖对放化疗所致的骨髓抑制具有一定的保护作用,并可以减轻骨髓造血组织的损伤,兴奋骨髓造血功能,发挥抗肿瘤作用[30]。在磁场辐射引起免疫力低下的小鼠中川麦冬多糖能明显增加小鼠白细胞、红细胞、血红蛋白及血小板数[31]。南沙参多糖可以恢复小鼠放射线损伤后的血小板和白细胞总数,对造血组织损伤有保护作用[32]。

4.2补益肺气 “养血必先养气,气旺而血自滋生”“气有生血之功,补血不如补气”。补益肺气则宗气生成有源,与脾气之水谷精微相合化而为血,且肺气充足易助心行血,使肝升肺降,调畅全身气机致气血调和,以营养濡润全身,有助于CIM的治疗。且血为气之母,血能生气、血能载气,血虚则不能为气的生成提供精微物质,血虚必兼有气虚,故补益肺气乃是治疗CIM的重要治法。临床上常用的补益肺气的中药有人参、党参、黄芪、太子参、山药、西洋参、甘草等,常用方剂有补肺汤、玉屏风散、四君子汤等。补肺汤为治疗肺气不足代表方,有研究证明骨肉瘤化疗患者应用补肺汤联合西医升白治疗后白细胞下降程度多主要集中在Ⅰ～Ⅱ度,而单纯西医升白细胞治疗患者白细胞下降程度多处于Ⅲ～Ⅳ度,提示补肺汤具有一定的抗骨髓抑制作用[33]。四君子汤加减配合粒细胞集落刺激因子可提高升白细胞及中性粒细胞的疗效,减轻胃癌CIM[34]。黄芪多糖为补益肺脾之气要药黄芪的重要成分,可明显减轻放化疗宫颈癌患者的骨髓抑制程度[35]。人参皂苷Rg2亦能促进化疗损伤后骨髓造血功能的恢复[36]。

4.3宣降肺气 何德修云:“治虚有三本:肺、脾、肾是也。肺为五脏之天,脾为百骸之母,肾为性命之根,治虚之道毕矣……合三部以平调,一曰清金保肺,无犯中州之土……一曰金行清化,水自流长,乃合金水于一致也。但主脾主肾,先贤颇有发明,而清金保肺一着,尚未有透达其精微者,故予于论肺独详。此治劳之三本宜究也。”可见清金保肺与金行清化在治疗虚劳中十分重要。肺主通调水道,肺主宣发肃降,一切都赖于肺之阳气的通调,只有肺气顺畅才能肝疏泄正常,脾气散精,气血生化有源,运行脉中,滋养全身。且肺生血理论提出肺常见血瘀,而气行则血行,故临床上调畅肺气,使气机顺畅尤为重要。调畅肺气则血行脉中,不易阻滞,亦可使肝升肺降,气机畅达,解决CIM血瘀的状况。常用的调畅宣降肺气的中药有桔梗、杏仁、麻黄、前胡、细辛、紫苏子、五味子、桂枝、白芥子等,方剂有麻黄汤、桂枝汤等。五味子提取物可以通过调节肠道菌群,抵抗化疗导致的小肠屏障受损及小肠炎性因子的异常表达,减少炎性因子TNF-α、IL-1β释放入血,发挥抗骨髓抑制的作用[37]。尤在泾言:“桂枝汤,外证得之,解肌和营卫,内证得之,化气调阴阳。”黄贵华教授应用桂枝汤加减治疗血小板减少性紫癜,使上中二焦通道打开,胃气得复,脾胃运化水谷精微功能正常,故疾病转归向好[38]。这也提示调畅上焦肺可促使脾胃化生气血,为CIM的治疗提供思路。柴胡桂枝汤可改善消化道肿瘤化疗后患者血红蛋白、白细胞及血小板的水平[39]。

4.4临床应用特点 基于“肺生血”理论,笔者发现从肺论治CIM具有一定的可行性,通过补益肺阴以生血,调畅肺气以行血,补益肺气以化血,可以对CIM产生良好的治疗效果。近年来,培补脾肾心肝之气血已成为CIM中医治法的共识,然而笔者通过探讨发现从肺论治亦有良好的疗效,临床上对于顽固性CIM的患者可尝试从肺论治,特别注意的是从肺论治并不是单纯治肺,而是统筹兼顾补益脾肾、解毒化瘀等其他治法,秉承中医学整体观念和辨证论治。同时还需要参考相关中药及复方的现代医学药理研究,并进行大规模的循证医学研究,从基础研究和临床研究两方面对从肺论治CIM进行科学阐释。

5 小 结

CIM是肿瘤患者化疗后常出现的不良反应,严重影响了患者的化疗进程及生活质量。笔者通过“肺生血”理论及肺与心肝脾肾的关系证明,从肺论治CIM具有一定的临床可行性。认为临证可通过补益肺阴、补益肺气、宣降肺气入手,辨证论治,为CIM的中医学治疗提供了临床思路和借鉴。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。