李冬云教授治疗多发性骨髓瘤便秘患者经验集萃

杨茜茹,董 青,李 潇,尹亚南,向郭华,吴俊汎,姚梦丹,李冬云

(北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞恶性克隆性疾病,约占血液系统恶性肿瘤的18%,占所有恶性肿瘤的1%～1.8%[1],是血液系统中第二常见的恶性肿瘤[2]。MM以骨髓中浆细胞及免疫球蛋白恶性增殖为特征,主要表现为高钙血症、肾衰竭、贫血以及骨损伤,中位年龄为69岁,其病因及发病机制复杂,临床表现凶险,治疗有一定的难度,病情缠绵反复,预后较差[3]。目前化疗是临床治疗MM的主要手段之一。然而,化疗虽能有效地控制病情,延长患者的生命,但与此同时化疗药物也会诱导炎症反应,改变肠道微生态环境,造成便秘、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道反应,严重影响着患者的生活质量[4]。其中,便秘为最常见的胃肠道反应之一,其发生率已高达65.2%[5]。便秘会引起食欲不振、腹胀、失眠、焦虑,甚至并发肠梗阻,且MM患者多为中老年人,便秘还会增加心脑血管疾病发病的风险[6],影响患者的身心健康,严重者还会影响MM的治疗。李冬云系北京中医药大学东直门医院主任医师,博士研究生导师,中华中医药学会血液病分会名誉副主席,国家中医药管理局重点学科“中医内科血液病学科”学科带头人,先后主持参加国家级、部局级以上课题20余项,获科研奖励8项,专利4项等。从医三十余年,在全国血液肿瘤界具有一定的影响力。李冬云教授临证遵循“调平理念”,辨证治疗注重患者的胃肠功能。对于中西医结合诊治恶性肿瘤及难治性血液病有自己独到的见解,疗效显著。笔者师从李冬云教授,有幸跟其临证学习,受益颇深,现将其治疗多发性骨髓瘤便秘患者的经验总结如下。

1 MM便秘之病因病机

李冬云教授认为本病病情复杂,属本虚标实之证,以虚为本,以瘀为标,虚则责之脾、肝、肾三脏,虚实夹杂,临床分期辨证。治疗前期便秘责之毒瘀胶结,气血不畅。MM发病人群多以中老年为主,《灵枢·营卫生会》有云:“老者之气血衰,其肌肉枯,气血涩。”MM患者气血亏虚,血脉失充。一方面气虚无力推动血液正常运行,血脉留滞则致瘀,另一方面瘀血不去,新血不生,故而血虚。然津血同源,血虚津亦亏,津液亏乏而致大肠传导失濡,秘结肠道而便秘,瘀留日久,并与糟粕相结,久而成毒。毒瘀胶结,瘀血不去,气机受阻,血行不畅,而致便秘;治疗中期便秘责之脾胃虚弱,运化无权。MM患者素体脾胃虚弱,受化疗及免疫调节药物细胞毒性药物的影响,多种因素共同作用致使脾胃愈加虚弱。《素问·玉机真脏论》指出“脾不足,令人九窍不通”。脾主运化,乃后天之本,气血生化之源,脾为胃行其津液,气血津液皆出于脾。脾胃受损则运化失常,推动无力,致使肠中糟粕秘结,久停肠道,发为便秘;脾胃受损,津液生化乏源,则肠道失于濡养、润滑,下行困难,糟粕燥结难出,故见便秘;治疗后期便秘责之肝肾亏虚,无水舟停。MM病位在肾,肾主骨,生髓藏精。肾气亏虚则髓海不足,难以化生精血,且MM患者多年老体衰,肝肾素体不足,肝肾同源,精血同源,肝肾亏虚,精血亦乏源,精血亏虚,无以润滑肠道,糟粕下行不畅则见便秘。另外MM患者所注射的化疗药物具有“火邪”的属性[7],为大毒之品,常煎灼人体津液,更致大便秘结。

2 MM便秘的治疗思路

2.1注重整体,倡导中西医结合治疗 李冬云教授坚持整体观念,认为人是自然与社会的统一体,身体各个部分相互联系,密不可分。便秘病位虽在大肠,但不应局限于此,应从整体出发,辨证论治,不可一见便秘即用苦寒泻下之法。应从整体出发,结合患者症状、体征,将辨病与辨证相结合,分期论治,倡导中西医结合治疗。

虽然MM仍是一种无法治愈的疾病,但近年来,随着医学的进步,MM的治疗出现了更多的选择,化疗、蛋白酶抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体药物、自体造血干细胞移植(ASCT)的出现极大地提高了患者的生存期,对于复发难治性的MM,也因硼替佐米的出现有了治疗希望。但上述的治疗手段仍然存在着感染、出血、胃肠道反应、贫血、周围神经病变等多种并发症,虽提高了患者的生存期,但也使患者生活质量下降,身心健康受损,更有甚者,因并发症带来的痛苦而中断治疗。中西医结合治疗可以减少药物联合使用所引起的不良反应,增加患者对于治疗药物的耐受性,更好地保证治疗方案足量足疗程的结束,以期提高患者的生存率,提高患者的生活质量。

2.2分期辨证论治

2.2.1治疗前期:解毒祛瘀,顾护胃气 李冬云教授在临床中发现“毒瘀并存”是MM便秘患者治疗前期的主要辨证分型。《丹溪治法心要》曰:“有脾中伏火,便秘干燥,不思饮食,及风结、血结,皆令闭塞也。”故治疗时以解毒祛瘀为治疗大法。然针对MM这一特殊人群,其瘀之形成应责虚之本质。MM患者年老体衰,素体气血亏虚,脾胃衰弱,故使用解毒祛瘀法时勿忘顾护胃气,李冬云教授遵循“调平理论”,尤其关注脾胃功能的重要性,主张祛邪不伤正,祛瘀顾胃气。治疗前期,邪气亢盛,故以祛邪为主,扶正为辅,临证以桃红四物汤合枳术丸(桃仁9 g、红花6 g、当归9 g、生地9 g、白芍9 g、川芎9 g、枳实10 g、白术20 g)加减,灵活运用,加减化裁。《医学起源》中记载桃仁可治“大便血结”,其味甘、性平,大剂量仁类可润肠通便,故李冬云教授临证时,桃仁常用剂量以15 g为基础,用量大时可至30 g,取其活血祛瘀、润肠通便之功;红花性温,可活血通经、散瘀止痛,两药合用,增强活血润燥通便之功效;当归味甘,性温,配伍时小剂量当归可补血活血,大剂量当归可润肠通便。2015年《中国药典》中当归的常用量为6～12 g[8],李冬云教授认为药物剂量在保证安全的前提下可根据病情轻重适当加减,临证常用30 g润肠通便;生地凉血生津,润肠通便,配伍白芍养血合营;川芎活血行气、调畅气血,以助活血之功;因治疗前期以驱邪为主,扶正为辅,故枳实、白术各取10 g,枳实∶麸炒白术=1∶1,健脾消积,顾护胃气。治疗前期,邪气亢盛,毒瘀胶结,故以祛邪为主,但MM便秘患者体质特殊,故选用桃仁、红花较为平和的活血药,再配合四物汤及枳术丸养血扶正。此方既可活血祛邪,又可健脾扶正,且药性平和,临床疗效较好。若血瘀严重,李冬云教授常用虫类药物通络活血,临证常用药对“水蛭-僵蚕”,各取10 g,祛瘀通络,直达病所。虫类药大多药力峻猛,故遣方用药之时,不可忽视其损伤正气,而水蛭、僵蚕虽为虫类药,但其性平,破瘀血而不伤新血,解毒而不伤正,因此对长期化疗,机体虚弱敏感的MM患者来说尤为可贵。

2.2.2治疗中期:健运脾胃,以补开塞 李冬云教授在临床中发现“脾胃虚弱”是MM便秘患者治疗中期的主要辨证分型。《黄帝内经》云“虚则补之,损则益之”,故补中益气、健运脾胃为本阶段的治疗原则。王浩[9]运用枳术丸治疗老年慢性传输型便秘,可以改善患者便秘的症状,提高患者的生活质量。夏旭婷等[10]运用枳术丸治疗脾虚便秘型小鼠模型,结果显示枳术丸可明显缩短小鼠粪便排出时间,增加粪便排出量及数量,促进肠道排空,增加肠道传导功能。由此可见,MM确是以虚证为主的便秘,补之有效。李冬云教授临床上常以枳术丸(枳实10 g、白术20 g)为主方加减治疗本病,临床疗效较佳。张元素结合前人经验,将张仲景所创的枳术汤中改变枳实与白术的剂量(枳实∶白术=1∶2),佐以荷叶,裹烧饭为丸创立枳术丸,白术健脾生津,为补气健脾的第一要药,枳实辛行苦降,破气消积,两药合用,一升一降,攻补兼施,健脾消食,是临床治疗便秘的经典方。MM便秘患者在治疗中,受化疗药物的刺激、免疫调节药物的干扰,以及患者自身情绪、不规范使用泻药的影响,常会使脾胃更加虚弱,传导无力,秘结更甚。因此,李冬云教授以补中健脾为原则,选枳术丸为主方,取用枳实10 g、白术30 g为基础,重用可达60 g,不用荷叶,根据患者病情程度加减变化。白术选用生白术,给胃肠以动力,增强运化功能。李冬云教授还喜将黄芪(30～45 g)与党参(15～30 g)合用,补气健脾,调和脾胃,增强其脾胃运化之功。脾胃位处中焦,气机运行之枢纽,若健脾补气之力已足,效果仍不佳,可适量配伍理气之品。李冬云教授临床常用柴胡10 g、郁金10 g、桔梗10 g、佛手10 g等,理气行滞,畅达气机,促进胃肠功能的恢复。

2.2.3治疗后期:滋补肝肾,增液行舟 李冬云教授在临床中发现“肝肾亏虚”是MM便秘患者治疗后期的主要辨证分型。MM便秘患者多见于中老年人,此类人群肝肾亏虚,肝藏血,肾藏精,肝肾同源,精血同源,精血亏虚,津液乏源,肠道失润,而致便秘。正如《兰室秘藏·大便燥结门》中曰:“耗散真阴,津液亏少,故大便燥结”。MM患者在治疗后期,化疗药物的火毒邪气在人体积聚,耗伤机体津液,损伤人体阴精,故后期MM便秘患者常表现为口干咽燥,手足心热,潮热汗出,舌红少苔等一派阴虚之证,肝肾亏虚,尤以肝肾阴虚为主。故李冬云教授主张在治疗后期应滋补肝肾,养精津血,润滑肠道,增液行舟。正如《血证论·便血篇》中所云:“是以大肠之病,有由肾经阴虚,不能润肠者:肾水匮乏,肠燥失养,大肠气机不畅,传导失司,应滋阴增水,增水行舟。”通过滋补阴液、濡润肠道,使积粪得下、血行得畅。李冬云教授认为,MM便秘患者以虚为本,增液行舟的同时也应健脾补虚,临证常用增液汤合枳术丸(玄参30 g、生地24 g、麦冬24 g、枳实10 g、白术20 g)加减治疗本病,疗效较佳。增液汤源于《温病条辨》,全方仅玄参、生地、麦冬三味药物组成,其中玄参滋肾养阴,凉血解毒;生地清热养阴;麦冬滋液润燥,三药合用共奏滋阴泻热、润肠通便之功效。李冬云教授临证玄参常用30 g、生地30 g、麦冬30 g,用量较大,取其增水行舟之意。此外,李冬云教授尤喜仁类药物,临证常配伍火麻仁10 g、柏子仁10 g等。现代药理学研究表明,仁类药物可改善肠道血供,营养肠道神经,促进肠道蠕动[11]。MM便秘患者常有焦虑情绪,伴有抑郁、失眠等证,李冬云教授常配伍柏子仁,取其养心安神、润肠通便之功,气机得畅,津液得通,疾病自愈;MM便秘患者素体亏虚,李冬云教授常配伍火麻仁,以润肠通便,兼以补虚。

2.3巧用中医外治,控制并发症 MM是一种起源于骨髓的恶性浆细胞疾病,Chen等[12]经过调查研究发现:经过治疗后的MM患者中,最常见的四种并发症为疲劳、便秘、疼痛及手脚麻木,其发生率均高于50%。其中部分患者还因便秘而出现许多并发症状。如大便干结不下,气机不畅,肠道失濡,部分患者会出现腹胀、腹痛等现象,甚至还会因此而焦虑,引起睡眠障碍等[13]。这些并发症状极大程度地影响着患者进一步治疗的信心,影响疾病的预后。这提示我们,不仅需要关注MM便秘患者的治疗,还需要重视因疾病本身或是经治疗后所引起的并发症。针对便秘、疼痛、睡眠障碍这三种症状,由李冬云教授所领导的东直门血液科团队,创立了专门的院内协定方以解决上述问题,充分利用中医外治的优势,具体治疗方式包括穴位贴敷、中药热奄包以及中药药枕。针对便秘,李冬云教授采用便秘方(大黄100 g、厚朴100 g、麸炒枳实50 g、木香10 g),打粉研磨,嘱患者用黄酒或者醋调和,贴敷于神阙穴,持续6 h,通过经络循行,直接起到增强胃肠蠕动、润肠通便的功效;针对疼痛,李冬云教授采用疼痛方(川乌10 g、草乌10 g、细辛10 g、桂枝20 g、醋乳香20 g、醋没药20 g、透骨草15 g、苏木20 g、全蝎10 g、花椒10 g、蜈蚣5条、醋鳖甲30 g),将其置于奄包内,经过加热后直接敷于疼痛部位,中药热奄包综合药物效应、热效应、经络效应三重作用,热敷于局部,通过热力作用使药物通过皮肤渗透于局部[14],起到止痛功效;针对睡眠障碍,李冬云教授采用药枕方(菊花60 g、玫瑰花40 g、合欢花60 g、桑叶60 g、首乌藤60 g、灯芯草30 g、艾叶120 g、石菖蒲40 g、制远志40 g、丁香20 g、煅磁石60 g、柏子仁30 g、佩兰40 g、蝉蜕30 g、冰片10 g),将药枕枕于头下或是放于头侧,药物芳香气味可通过鼻黏膜吸收有效成分[15],安神助眠。中医外治不良反应少,可通过经络直达病所,对胃肠道损伤小。李冬云教授针对MM便秘患者本虚标实体质,常在辨证口服中药的基础上,佐以中医外治,内外同治,以期减轻患者的痛苦,取得更好的疗效。

2.4日常调摄,注重调护情志 李冬云教授在治疗疾病的过程中尤其注意饮食习惯和生活习惯对疾病的影响。MM便秘患者多为中老年人,大多牙齿脱落或咀嚼困难,而多食精细类食物或少食,肠道缺乏刺激,蠕动减慢而便秘。故李冬云教授嘱患者规律饮食,适当食用粗纤维食物,如红薯、青菜、玉米等。在饮食上李冬云教授还主张应当清淡,忌辛辣、油腻之物。慎用大补元气之品,如海参、灵芝孢子粉等。因患者脾胃虚弱,大补元气之品非但不能起到补虚强壮的目的,反而会增加患者的胃肠负担,更加不利于疾病的恢复。MM患者随着对疾病的了解,治疗所带来的痛苦,常会引起情绪的波动,焦虑、抑郁等心理问题的出现。研究表明,焦虑、抑郁等心理问题与便秘密切相关,焦虑、抑郁等会提高便秘的发生率[16]。正如《症因脉治·大便秘结论》曰:“诸气怫郁,则气塑于大肠,而大便乃结。”因此应当调畅情志,疏肝平肝。李冬云教授临证常配伍疏肝平肝之品,并鼓励患者积极面对疾病,树立自信,乐观对待生活。

3 验案举隅

患者,女,82岁,2021年10月8日初诊。主诉:多发性骨髓瘤化疗后便秘半月余。2020年6月患者因乏力、贫血就诊于当地卫生所,予叶酸片、复方阿胶浆及中药颗粒口服后效果不佳,就诊于当地医院,行血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、本周蛋白定性、骨髓穿刺后,确诊为多发性骨髓瘤(IgA-LAM+LAM型)。2021年7月11日行第1周期ID方案化疗,未诉其他不适后出院。8月、9月分别行第2,3周期化疗,期间出现严重便秘,予便通胶囊、乳果糖口服液通便对症治疗,疗效一般,化疗后期4日未行大便,予甘油灌肠剂后排出少量粪块,坚持化疗结束后出院。出院后仍有便秘,大便3日一行,大便质硬,伴有乏力、腹胀、周身疼痛,拒行下一周期化疗,来门诊就诊。刻下症:便秘,大便4日一行,羊粪球样便,质硬。时有腹胀,矢气少,乏力,情绪欠佳,面色晦暗,四肢关节麻木疼痛,皮肤瘙痒,咳嗽,时有呃逆,食欲不振,眠差,入睡困难、易醒、醒后难以入睡,小便调。舌质暗,胖大,边有齿痕,舌下脉络迂曲扩张、脉弦细涩。中医诊断:便秘,气虚血瘀证。西医诊断:便秘,多发性骨髓瘤(IgA-LAM+LAM型)。中医治则:健脾补肾,扶正祛瘀。处方:黄芪30 g、党参15 g、生地30 g、玄参30 g、枳实10 g、生白术30 g、桃仁10 g、红花10 g、当归30 g、川芎10 g、郁金10 g、桔梗10 g、大黄10 g、桑枝15 g、防风10 g、白蒺藜10 g、酸枣仁30 g、茯神30 g、旋复花10 g、生麦芽30 g、山药30 g。4剂,水煎服,每日2剂,早晚分服,嘱患者饮食清淡,规律作息。

复诊:2021年10月27日,服上方14剂后,患者自述皮肤瘙痒明显改善,周身疼痛有所缓解,情绪较前舒畅,口干、呃逆、食欲不振较前缓解,大便较前通畅,2日一行,成条状,诉排便费力,睡眠状况略有改善,仍觉乏力。舌淡暗,苔薄白,脉弦细。在前方基础上将白术加至45 g,党参加至20 g;将大黄减至3 g,去防风、白蒺藜、旋复花。继服14剂。

三诊:2021年11月10日,服上方14剂后,大便1日一行,成条状,排便稍费力,无其他不适症状,现正进行第4个疗程化疗。舌淡暗,苔薄白,脉弦细。在前方的基础上去大黄,将生白术加至60 g。规律服用中药治疗。

2个月后随访,未诉明显不适,大便一日一行,成条质软。

[按]患者年老体虚,正气不足,又因化疗毒邪更伤脾肾,气血化源不足,则见乏力懒言;加之情绪不畅,气血运行涩滞,凝涩成瘀。瘀血阻滞经络,不通则痛,则见四肢关节麻木疼痛,舌质暗,舌下脉络迂曲扩张、脉弦细涩;气血亏虚,血虚生风,则见皮肤瘙痒。腑气不通,气机上逆,则见咳嗽、呃逆、食欲下降。脾胃虚弱,气血化源不足,气血亏虚,气虚无力推动糟粕下行而致秘结,血虚精亏,肠道失濡则见便秘。且患者情绪欠佳,气机不畅,气滞则血不行,气血凝滞而致瘀,气虚血瘀,相互交杂,造成患者大便秘结,艰涩难下。治疗上通过活血祛瘀、散瘀通滞以润滑肠道,通过健脾补肾、平调阴阳以促进气血生化,给胃肠以动力。方以黄芪、山药健脾益气,固肾涩精,同补先后天,党参健脾益气,使气血生化得源;大黄破气消积;红花、桃仁活血化瘀,润肠通便;生地、玄参合用,滋阴润燥,增水行舟;当归活血补血,润燥滑肠;枳实消痞除满,白术燥湿健脾,两药合用,一泻一补,消不伤正;川芎为血中气药,与郁金共同调理气机,气行则血行;桑枝活血化瘀,通络止痛;防风、白蒺藜祛风止痒;旋复花降逆止欧;生麦芽健脾疏肝,改善食欲;酸枣仁、茯神宁心安神。诸药合用,气血得生,津液得畅,运化有力,肠道润滑,大便自下。

4 小 结

综上所述,MM便秘患者本虚为本,毒瘀为标。治疗应把握病机,统筹兼顾,结合患者不同体质,临床不同病症,分期辨证论治,随证加减。随着科技的进步,老龄化的社会现状,生活、工作压力的不断增大,MM的发病率持续增高,单纯西医治疗难以得到预期效果,因此,应当中西医结合综合治疗,从整体出发,中西医内外合治,各取所长,以期延长患者的生存期,提高患者的生活质量。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。