小剂量艾司氯胺酮对老龄髋关节置换术患者术后谵妄的影响

任 红，周广伟，付莉莉，张咏晖，胡 斌，张 岚，张满和，王 英

1 解放军总医院第一医学中心麻醉科，北京 100853；2 唐山市工人医院麻醉科，河北唐山 063000

术后谵妄(postoperative delirium，POD) 是一种术后常见的神经系统并发症，老年人更为常见[1]。POD 的发生与病死率增加、创伤后应激障碍、住院时间延长、额外的护理需求和医疗费用增加有关[1-3]。POD 与多种因素相关，包括神经元老化、神经炎症、神经递质失衡、神经内分泌激活等[4]。目前神经炎症反应被认为是POD 发生的一个非常重要的机制[5]。术前合并症、手术类型、麻醉药物、高龄等多种因素均与POD 的发生有关。全髋关节置换术创伤较大，POD 是老年患者手术后常见的并发症，有研究报道老年髋关节置换术后POD 的发生率可高达24%[6]。

艾司氯胺酮是氯胺酮的旋光异构体，与氯胺酮相比，其与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的亲和力更高，因此较小剂量就可发挥较强的镇静、镇痛作用，且不良反应程度更轻。近期有学者研究发现艾司氯胺酮在镇静、镇痛的同时还具有抗炎作用[7]。值得注意的是，NMDA 受体与学习、记忆形成和维持等认知功能密切相关，目前小剂量(0.15～ 0.5 mg/kg)[8-10]艾司氯胺酮单次静脉应用对老年患者术后认知功能的影响报道较少。因此，本研究拟评价小剂量艾司氯胺酮对行髋关节置换术老年患者术后谵妄发生情况的影响，并对其可能机制进行探讨。

对象与方法

1 研究对象 选择2020 年9 月-2021 年10 月于唐山市工人医院择期全身麻醉下行单侧全髋关节置换术患者60 例进行前瞻性研究。(1)纳入标准：年龄65～ 75 岁，ASAⅠ～ Ⅱ级，既往无严重的高血压、冠心病、糖尿病等疾病的相关并发症，心肺功能基本正常，无基础精神疾病史，获得患者及家属知情同意；(2)排除标准：酗酒或药物滥用史，术前存在认知功能障碍，氯胺酮或艾司氯胺酮过敏者。本研究已获医院伦理委员会批准(伦理批号：GRYY-LL-2020-49)，所有患者均签署知情同意书。

2 分组及处理 按随机数字表法将患者分为两组：艾司氯胺酮组(A 组，n=30)、对照组(B 组，n=30)。患者入室后用监测仪(Philips MP50)常规监测脉搏血氧饱和度、心电图、桡动脉连续动脉血压监测及脑电双频指数。(1)A 组诱导方案：静脉注射艾司氯胺酮0.2 mg/kg、咪达唑仑0.03～0.06 mg/kg、阿芬太尼20～ 40 μg/kg、依托咪酯0.1～ 0.3 mg/kg 及罗库溴铵0.6 mg/kg。(2)B 组诱导方案：静脉注射等容量0.9%氯化钠注射液、咪达唑仑0.03～ 0.06 mg/kg、阿芬太尼20～ 40 μg/kg、依托咪酯0.1～ 0.3 mg/kg 及罗库溴铵0.6 mg/kg。两组患者诱导插管成功后连接麻醉机，设定潮气量为6～ 8 mL/kg、呼吸频率10～ 12 次/min、吸呼比为1∶2、吸入氧浓度为40～ 60%，并维持呼吸末二氧化碳分压在35～ 45 mmHg。麻醉维持采用持续静脉泵注阿芬太尼0.5～ 2 μg/(kg·min)和丙泊酚3～ 10 mg/(kg·h)，根据手术需要间断追加罗库溴铵，维持脑电双频指数在40～ 60。术中根据动脉血气分析结果，对患者存在的酸碱失衡和水电解质紊乱及时进行处理纠正。手术结束时停用阿芬太尼及丙泊酚输注。术毕连接镇痛泵，待患者意识和自主呼吸恢复，潮气量达8～ 10 mL/kg时拔除气管导管送麻醉后恢复室观察。两组患者术后自控镇痛泵方案：舒芬太尼2 μg/kg，用0.9%氯化钠注射液稀释到100 mL，背景输注速度为2 mL/h，患者自控追加剂量0.5 mL/次，锁定时间为15 min。

3 标本采集及监测指标 分别对两组患者在麻醉诱导前(T0)、手术结束(T4)、术后1 d (T5)、术后3 d (T6) 4 个时间点采静脉血放入一次性真空抗凝采血管，4℃下3 000 r/min 离心15 min，收集上清液离心后取上层血浆放置于-80℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附法检测血中S100 钙结合蛋白β(S100 calcium binding protein beta，S100β 蛋白)及炎性因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin6，IL-6) 及IL-10 水平(S100β 蛋白、TNF-α、IL-6 试剂盒均购于武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)。记录两组患者麻醉诱导前(T0)、诱导后5 min (T1)、诱导后10 min (T2)、手术开始1 h (T3)、手术结束(T4)的平均动脉压(mean arterial pressure，MAP) 及心率(heart rate，HR)。用于比较两组血流动力学、血中炎症因子指标及谵妄发生率。

4 谵妄的诊断 术后1～ 5 d，每日由同一名不清楚分组情况的麻醉医师采用中文版3 分钟谵妄诊断量表(3D-CAM) 对患者进行评估。评估内容包括4 个方面：(1) 精神状态急性改变或反复波动；(2)注意力障碍；(3)意识水平改变；(4)思维无序或思维紊乱。需在3 min 内完成评估，同时具备(1)和(2)，以及具备(3) 或(4) 其中一项即可诊断谵妄。

5 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。正态分布计量资料以表示，非重复测量数据的比较采用两样本t检验(或校正t检验)，依时间变化数据采用重复测量设计的方差分析+两两组间比较LSD-t检验+两两组内比较差值t检验(Bonferroni 校正)。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 两组基线资料比较 两组患者年龄、性别、ASA 分级、体质量指数(body mass index，BMI)及手术时间均无统计学差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups

2 两组血流动力学比较 两组MAP 在T1、T2时刻较T0时刻均显著增加(P＜0.013)，且在T1和T2时刻A 组显著低于B 组(P＜0.05)；两组HR在T1-3时刻较T0时刻均显著增加(P＜0.013)，在T1和T2时刻A 组显著低于B 组(P＜0.05)，数据及详细的组间组内比较结果见表2。

表2 两组MAP 和HR 比较Tab.2 Comparison of MAP and HR between the two groups

3 两组血液中炎性因子及S100β 比较 两组患者血液中TNF-α、IL-6 水平在T4-6时刻较T0显著升高(P＜0.017)，且T4-6时刻A 组显著低于B组(P＜0.05)；两组患者IL-10 水平在T4-6时刻较T0显著升高(P＜0.017)，且T4-6时刻A 组显著高于B 组(P＜0.05)；两组患者血液中S100β 蛋白T4-6时刻较T0显著升高(P＜0.017)，且T4和T5时刻A 组患者S100β 蛋白低于B 组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组炎症因子及S100β 比较Tab.3 Comparison of inflammatory cytokines and S100β between the two groups

4 患者术后谵妄发生率比较 术后谵妄发生率，A 组为3.3%，B 组为20.0%。与B 组比较，A 组术后谵妄发生率下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组患者POD 发生情况的比较Tab.4 Comparison of POD incidence between the two groups

讨论

POD 是老年患者术后常见的一种神经系统并发症，表现为急性发作的意识改变和波动、注意力不集中和思维紊乱，多出现在术后1 周或出院前，以术后3 d 内最为常见[11]。POD 的发生是疼痛、睡眠剥夺和炎症等多种因素相互作用的结果，这对于POD 的预防和治疗提出了挑战。POD的病理生理机制尚未阐明，神经炎症反应是目前公认的POD 发生的主流机制。手术创伤、应激反应等多种因素导致的全身炎症介质通过机体血脑屏障进入中枢神经系统从而引发神经系统炎症反应，导致认知功能障碍的发生[12-13]。

艾司氯胺酮是氯胺酮的旋光异构体，通过阻断NMDA 受体的传导，发挥镇痛、镇静和遗忘作用，作为一种新型镇静镇痛药物，其麻醉效价为氯胺酮的2 倍，且不良反应发生率更低[14]。一项对健康志愿者的研究表明，艾司氯胺酮可以增加海马神经结构的可塑性，这可能会改善术后的认知功能[15]。另有研究证实了小剂量艾司氯胺酮(0.25 mg/kg)可以降低非心脏的胸外科手术老年患者术后认知功能[16]。临床上常规应用艾司氯胺酮0.5～ 1 mg/kg 作为手术的镇静镇痛剂量，而关于小剂量艾司氯胺酮的剂量目前尚无定论，多项研究认为0.15～ 0.5 mg/kg 剂量的艾司氯胺酮均为小剂量[8-10]。考虑到受试对象为老年人，本研究选择了0.2 mg/kg 这一剂量用于麻醉诱导期间静脉注射。本研究结果表明，与对照组比较，艾司氯胺酮组术后谵妄发生率下降，提示小剂量艾司氯胺酮可减少髋关节置换术老龄患者术后谵妄的发生，这与以往研究结果一致。

近年动物实验研究发现艾司氯胺酮可抑制老龄小鼠大脑中TLR4/NF-κB 信号通路，减少炎症因子产生，从而发挥神经保护作用[7]。有临床研究也发现艾司氯胺酮可减少腹腔镜妇科手术患者术后IL-6 水平、增加IL-10 的释放，减轻围术期患者炎症反应[17]。另有研究发现异丙酚联合艾氯胺酮麻醉诱导可改善患者血流动力学和手术应激及炎症反应，缩短麻醉时间，促进术后认知功能恢复，不良反应相对较轻[18]。为了进一步探究艾司氯胺酮减少POD 发生的机制是否与其抑制炎性反应相关，本研究检测了两组患者血液中炎症因子水平，发现艾司氯胺酮组患者手术结束及术后1～ 3 d 血液中IL-6 和TNF-α 水平显著低于对照组，而IL-10 显著高于对照组，提示艾司氯胺酮可能是通过减轻髋关节置换术后老年患者全身炎性反应的方式降低了POD 的发生率。S100β 蛋白是由中枢神经系统的星形胶质细胞分泌产生的一种钙离子结合蛋白，大脑中S100β 蛋白向血浆的转移受到血脑屏障的影响，血液中S100β 蛋白水平表明脑内S100β 蛋白向血中的释放，反映了血脑屏障的通透性[19]。有研究显示血液中S100β 蛋白的水平可预测术后谵妄的发生[20]。本研究显示，艾司氯胺酮组患者手术结束及术后1 d 血液中S100β 水平显著低于对照组，提示艾司氯胺酮可减轻患者脑损伤，我们推测艾司氯胺酮可通过减轻患者手术创伤等炎症反应，改善由于炎症反应导致的血脑屏障通透性增加，从而减轻大脑神经损害，降低患者POD 的发生率。

本研究尚存在一些不足之处：样本量较小，且为单中心临床研究，另外艾司氯胺酮仅研究了一种给药剂量。今后应增加样本量、增加不同给药剂量、采用多中心研究等方式进一步研究。

总之，小剂量艾司氯胺酮可降低髋关节置换术老龄患者术后谵妄发生率，改善患者术后早期认知功能，其机制可能与其抑制炎症反应相关。

作者贡献任红：研究设计，数据收集，数据整理，统计分析，论文撰写；周广伟：数据收集，论文撰写；付莉莉、张咏晖：数据整理，统计分析；胡斌：论文撰写；张岚、张满和：数据收集；王英：研究设计，监督指导，文章审阅及修改。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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