导航下重复经颅磁刺激治疗亚急性脑卒中后非流利性失语患者的有效性与安全性研究

周 莹，周 明，李世俊，苏新玲，耿雨涵，周美齐，黄丽萍

1 解放军总医院第一医学中心康复医学科，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心影像科，北京100853

失语症是脑卒中后常见的后遗症，有超过1/3患者脑卒中后遗留有言语功能障碍[1]。目前，言语治疗仍是失语症康复治疗中唯一被广泛接受的方法，但其对言语功能的改善效果有限，且患者治疗中配合度较低、训练易产生疲劳，约2/3 脑卒中后失语患者治疗18 个月后仍有慢性言语功能障碍[2-3]。非侵入性脑刺激技术为改善脑卒中后言语功能提供了安全有效的新方法。其中，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可激活中枢和外周神经系统神经元回路、调节大脑兴奋性，进而影响局部和远隔皮质功能，对大脑功能重组进行调节[4-5]，最终实现皮质功能区域性重建[6-7]。如何精准定位治疗区域是影响rTMS 治疗效果的重要因素。临床上常通过手动定位或国际10-20 脑电图系统定位确定治疗区域。但这两种定位方法忽略了大脑皮质的大小、解剖和形态的个体间差异，导致定位准确性并不理想。无框架红外线导航是一种使用磁共振结构影像通过软件进行个体化颅脑3D 建模进而精准定位脑区的一种导航方法，临床上已用于神经外科术中相关脑区的定位[8-9]。但目前国内外未见导航定位下经颅磁治疗脑卒中后失语症的相关研究。

本研究拟采用磁共振成像定位、无框架红外线导航下经颅磁刺激对脑卒中后亚急性期非流利性失语患者进行2 周的治疗，通过汉语失语成套测验(aphasia battery of Chinese，ABC)评价精准导航下右侧额下回三角部低频rTMS 治疗非流利性失语的安全性和临床疗效，为神经影像导航系统联合低频重复经颅磁刺激治疗亚急性脑卒中非流利性失语患者提供治疗经验。

对象与方法

1 研究对象 选择2020 年10 月 -2022 年4 月在解放军总医院康复科住院治疗的脑卒中后失语患者。所有受试者或其家属签署知情同意书，该研究方案经过解放军总医院伦理委员会批准(批准号：解放军总医院伦审第S2020-448-02 号)，并按照《赫尔辛基宣言》所述的伦理原则进行。

纳入标准：(1)符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)或中国脑出血诊治指南(2019)制定的脑梗死或脑出血诊断标准[10-12]，并经CT 或MRI 证实脑卒中病灶位于左侧半球；(2)首次且单侧发病，发病后未接受过rTMS 治疗，病程1 周～6 个月；(3) 年龄18～ 75 岁；(4) 母语为汉语，发病前言语功能无异常；(5)经汉语失语成套测验评估诊断为非流利性失语症；(6)小学或以上文化程度；(7) 经爱丁堡利手问卷评定确定为右利手；(8)意识清楚，听理解评估得分＞80 分，可理解并配合检查和治疗；(9)既往无脑外伤、无严重躯体疾病、乙醇和药物依赖史或其他可能影响脑功能与结构的疾病，无其他精神神经疾病；(10)患者本人或家属自愿参加实验并签署知情同意书。

排除标准：(1)存在意识障碍，依从性差，不能配合完成相关治疗及相关评估；(2)存在听力或视力障碍；合并其他神经系统疾病所致的言语障碍；(3) 多次脑血管疾病或合并其他心、肺、肝、肾等重要脏器功能减退或衰竭；(4) 妊娠期妇女；(5)幽闭恐惧症；(6)体内有金属异物或其他置入体内任何电子装置(如心脏起搏器、颅内金属置入物等)等磁刺激治疗及磁共振检查禁忌证；(7)有癫痫病史或使用致痫药物。

脱落标准：(1)治疗过程中出现病情加重或出现其他严重并发症；(2)继发二次卒中；(3)患者或家属要求终止试验；(4)无法耐受rTMS 治疗。

2 研究方法 按随机数字表法将纳入患者随机分为导航rTMS 组和传统定位组。导航组采用国产无框架红外线引导下神经定位和治疗，传统定位组依据国际10-20 脑电系统、佩戴定位帽进行定位。两组均进行右侧额下回三角部低频rTMS 治疗，治疗前后通过ABC量表进行言语功能评价，并记录治疗过程中的不良事件。

2.1 经颅磁刺激方案 采用我国武汉依瑞德公司生产的经颅磁刺激仪(8 字形线圈，直径7 cm，峰值刺激强度为2 T)。(1)导航组：刺激部位为右侧额下回三角部，刺激强度80% RMT，频率1 Hz，共1 200 个脉冲、20 min，1 次/d，每周5 d，共治疗10 次。(2)传统定位组：使用同一经颅磁机器对患者颅脑进行刺激，通过脑电10-20 系统进行手动定位右额下回后部、Broca 镜像区，参数、持续时间与导航组相同。两组均在rTMS 治疗后30 min 内开始40 min 的言语治疗，每周治疗5 次，治疗2 周。所有患者同时接受包括基本药物治疗、常规肢体功能训练、言语训练在内的基础治疗。

2.2 定位方式

神经导航辅助精准定位组：在刺激前，导航组每例患者采集T1 加权MRI 图像。刺激线圈的位置由国产无框架立体定向神经导航系统(ANT NEURO)引导，该系统使用单个患者的MRI 扫描来精确定位刺激的目标区域。导航组所有患者行3T MRI 扫描仪(西门子公司)扫描获得MR 影像资料。将快速梯度回波序列(3D-MPRAGE) 磁共振DICOM 图像数据信息上传到Visor2 系统/Brain Lab 颅脑导航系统中，生成患者大脑3D 模型。通过红外线仪和导航定位笔录入磁刺激仪“8”字形线圈模型，患者头部佩戴导航追踪器，选择鼻根、鼻尖及双侧外耳道4 个解剖部位，使患者大脑和头颅相匹配。然后标记右侧半球额下回三角部(pars triangularis，PTr) 的位置靶点，将数据传动到Brain Lab 导航系统，进而在头皮标记出相应的位置作为刺激靶点。患者取坐位，“8”字形线圈中心点移动到刺激位置，与刺激靶点部位头骨相切，与水平呈约45°角，根据系统提示对线圈位置进行调节，对靶点进行刺激。每次刺激均需重新匹配线圈及患者头部模型，确保每次刺激点与靶点距离误差＜2 mm，角度误差＜5°，实现精准刺激。见图1～ 图3。

图1 标记解剖标志Fig.1 Marking anatomical landmarks

图2 定位显示Fig.2 Neuronavigation display during treatment

图3 导航下重复经颅磁刺激治疗Fig.3 Neuronavigational repetitive transcranial magnetic stimulation

传统的国际10-20 脑电系统定位组：患者取坐位，全身放松，佩戴经颅磁仪器配套的依据国际10-20 脑电系统标定的电极定位帽。右侧半球Broca 镜像区(右半球额下回后部)的体表投影点为中线额Fz 与右下颞T4 的连线和中线中央Cz 与右前额F8 连线的交点位置，作为刺激靶点。线圈与患者颅骨表面相切，将线圈中心置于靶点，手柄垂直指向患者枕部。

2.3 静息态运动阈值(resting motor threshold，RMT)测量 患者取坐位，将表面肌电活动电极置于左手第一背侧骨间肌(the first dorsal interosseous，FDI)处，将线圈置于右侧半球初级运动皮质M1 区进行刺激，以4～ 6 s 的刺激间隔连续10 次刺激运动皮质，记录可以诱发出连续5 个超过50 μV 或至少引起FDI 收缩5 次的最小输出强度，记录为静息态运动阈值。RMT 仅在第1 次治疗时测量。

2.4 言语功能评定 在治疗前后由固定的言语治疗师对所有受试者进行ABC 测验评估言语功能。ABC 测验是由北京大学医学部神经心理研究室于1988 年编制而成，测试内容包括自发言语、听理解、命名、复述、阅读、书写、结构与视空间、运用、计算共9 项内容，得分越高、说明功能越好[13-14]。再根据各项评测内容，测得每例患者评分占正常者的百分数，依据流程图诊断患者的失语类型[15]。汉语失语症检查量表适用于不同年龄、性别、职业的成年人，具有良好的信度和效度，常用于失语症流利性的临床检测[16]。

2.5 安全性评价 在治疗的全程，对患者发生的每个不良事件进行记录并依据常见不良事件评价标准(CTCAE，5.0 版)分级描述。1 级：轻度，无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗；2 级：中度，需要较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限；3 级：严重或具重要医学意义但不会立即危及生命，导致住院或延长住院时间，致残，自理性日常生活活动受限；4 级：危及生命，需要紧急治疗；5 级：与不良事件相关的死亡。

3 统计学分析 采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。计数资料以例数表示，采用χ2检验Fisher确切概率法检验进行组间比较。计量资料符合正态分布以表示，偏态分布以Md(IQR) 表示；符合正态分布、方差齐则采用独立样本t检验和配对样本t检验，否组则采用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 两组基线资料比较 本研究共纳入35 例患者，排除3 例患者(2 例体内金属置入物，1 例无法配合完成检查和治疗)，脱落3 例(1 例继发二次脑卒中，2 例患者出院要求中断治疗)，共29 例患者完成所有治疗及评定，两组性别、年龄差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较Tab.1 Baseline demographic and clinical characteristics

2 两组患者治疗前后ABC 言语评分结果 治疗前，两组复述、命名、听理解、阅读等言语评分无统计学差异(P＞0.05)。治疗后，导航组自发言语、听理解、复述、命名、阅读、空间与结构、运用均较治疗前显著改善(P＜0.05)；传统定位组听理解、命名、阅读均较治疗前显著改善(P＜0.05)；治疗后导航组复述、命名显著优于非导航组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后ABC 评分比较Tab.2 ABC scores of the two groups before and after treatment

3 治疗安全性 治疗过程中，传统定位组1 例患者发生1 级不良事件，为轻度头晕，休息后次日缓解。其他患者无不良事件发生。

讨论

在手动及传统定位的经颅磁刺激治疗脑卒中后失语过程中，存在定位不准确、刺激靶点偏移等问题，使治疗效果不满意。对此，我们选择15 例亚急性期脑卒中后非流利性运动性失语患者，进行红外线面部识别结合颅脑磁共振成像导航下右侧额下回三角部精准定位和实时导航下低频rTMS 精准刺激治疗。

rTMS 是一种利用数毫秒内快速变化的电流产生可以穿透头皮和颅骨的磁场，当电流的幅度、持续时间和方向合适时，可使神经元去极化进而调节和干预大脑功能。越来越多的学者提出，脑卒中后失语症是一种网络功能障碍疾病。在亚急性期脑卒中失语患者中，由于言语网络功能的恢复或重组，双侧半球不同脑区出现不同的激活模式，其中，一般认为亚急性期右侧半球Broca 镜像区的异常激活与言语功能恢复不良相关。低频rTMS 抑制其异常激活，通过经胼胝体抑制机制促进言语功能的恢复。2004 年Martin 等[17]首次研究报道了低频rTMS 可促进失语症患者言语功能恢复；至今有研究结果显示，右侧额下回后部低频rTMS 治疗可有效改善患者的命名、重复、听理解等多项言语功能[18-19]。本研究中，选择低频rTMS 刺激右侧额下回后部Broca 镜像区，两组患者治疗后言语功能均较治疗前显著改善，与既往研究结果一致。

命名是言语功能的基本特征，在日常言语表达中至关重要。有研究结果显示，额下回三角部作为重要的神经网络节点，在正常人言语功能中起到重要的作用[20]。也有研究发现，脑卒中后失语患者恢复过程中，左半球额下回后部激活的增加与患者命名功能改善显著相关[21]。复述障碍是失语的常见症状，也是失语症分类的重要标准。弓状束(arcuate fasciculus，AF)是最大的半球内白质纤维束，将前部运动言语区(额叶Broca 区)与后部感觉言语区(颞叶Wernicke 区)连接起来，介导复述过程中听觉-言语信息的流通[22]；传统Geschwind 和Wernicke 的经典言语模型，将复述障碍归因于弓状束白质连接的损伤和中断[23]。神经影像学研究进一步证实，失语患者复述障碍与优势半球AF 完整性损伤有显著相关性，AF 各项异性值是复述功能的有效预测因子[24]。也有神经影像学研究发现，脑内同样存在复述相关的重要言语神经网络节点。有研究显示，与复述障碍常见相关的皮质损伤往往位于左半球顶下小叶、左侧颞顶叶皮质[25-26]。

本研究结果显示，导航组命名、复述功能改善显著优于传统定位组，提示导航下rTMS 可更有效改善亚急性期脑卒中失语患者的命名和复述功能。就其具体机制，可能与rTMS 治疗后降低了右半球言语网络节点对左半球节点的抑制作用而促进神经网络节点功能恢复、未损伤神经节点高效代偿、弓状束等白质纤维束功能恢复等相关。

对于rTMS 治疗的安全性，许多国内外临床研究显示，安全频率和治疗强度范围内的rTMS 对正常人的心率、血压、呼吸、脑电图、心电图、内分泌、认知等方面无近期和远期的不良后果[27]。本研究除外了合并癫痫、颅内高压等诱发癫痫危险因素的患者，共29 例患者完成研究，仅1 例发生轻微头晕，休息后缓解，余患者均未发生头痛、头晕等不适及癫痫等不良反应，提示导航下经颅磁刺激治疗具有较高的安全性。

对于rTMS 治疗的精准性，目前已有大量研究分析发现传统定位和国际10-20 脑电图系统定位存在靶点偏移[28]。本研究将磁共振结构影像导入神经导航定位软件系统，进行个体化的3D 建模，精准定位右侧额下回三角部，确保每次刺激点与靶点距离误差小于2 mm，角度误差小于5°，实现了刺激线圈的精准定位[29]。同时，我们通过光学跟踪实时反馈优化线圈稳定性并进行调整，优化线圈稳定性，最大限度地减小线圈错位，所有患者偏离度＜5%，以标准化和最大化rTMS 治疗的效果，实现了经颅磁刺激的精准治疗，为低频经颅磁刺激治疗改善脑卒中后言语功能提供了强有力的科学证据支撑和实践基础。

综上，神经导航系统实现了经颅磁刺激治疗靶点的精准定位，实现了rTMS 治疗由粗泛治疗向精准治疗的转变，并为失语患者带来了更显著的疗效。该方法治疗精准、可操作性强，可在临床进一步推广。本研究纳入者有限，未来需进一步增加样本量，对失语患者进行解剖-功能分组，结合神经影像学分析方法，进一步探讨不同病损部位和不同类型失语症的发生发展机制及言语恢复特点，探索更高效的rTMS 治疗方案。

作者贡献周莹：数据提取，统计学分析，图表绘制，撰写初稿；李世俊、黄丽萍：论文的总体构思、设计与修订；周明：申报本文所需基金项目，手稿的审阅与修订；苏新玲：患者招募及纳入；耿雨涵：患者rTMS 治疗及治疗过程不良反应的记录；周美齐：患者一般言语治疗和ABC 言语功能评定。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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