1 例PURA 综合征的临床及遗传学特征并文献复习

王秋红，张 淇，王杨阳，卢 倩，敦 硕，邹丽萍

解放军医学院，解放军总医院儿科医学部，北京 100853

富含嘌呤的元件结合蛋白A(purine-rich element-binding protein A，PURA) 基因位于染色体5q31，为编码高度保守的含有322 个氨基酸的PURA 蛋白Pur-alpha。PURA 结构域包括3 个PUR 序列，分别为PURⅠ、PURⅡ和PURⅢ。Pur-alpha 参与基本的细胞功能，包括复制、转录、翻译和细胞生长，对大脑发育、神经元增殖及突触形成具有重要作用[1-2]。PURA 基因变异可导致PURA 综合征(OMIM 600473)，主要表现为发育落后、新生儿期肌张力低下/喂养困难/呼吸异常、运动障碍、癫痫、面部畸形特征等；亦可存在头颅MRI 异常，多为非特异性，主要见于髓鞘形成延迟[3-6]。目前国内仅报道2 例PURA 综合征。本研究报道了1 例以肌张力减退为主要表现的PURA 综合征患者，回顾总结了相关文献，加强临床医师对该病的认识，并强调早期遗传学检测的重要性。

病例资料

1 临床表现 患儿男，2 岁10 月龄，因“肌张力低下2 年余”于2022 年6 月就诊于解放军总医院，患儿系第2 胎第2 产，胎龄41+5 周，经阴道分娩，出生时体质量3.8 kg，头围38 cm，身高53 cm，无出生缺氧窒息史。新生儿期嗜睡多，喂养可，生后42 d 龄于健康体检时发现肌张力低下，并给予康复治疗，高压氧及神经节苷脂治疗。目前患儿存在精神运动发育落后，认知差，反应慢，易惊吓，流涎多；面部畸形特征：长脸，眼距宽，内眦赘皮，扁平鼻梁，高发际线；语言障碍，只会说两个字词语。患儿发育较正常者延迟，出生后追物追听差，4 月龄逗笑，5 月龄才开始追物追听、抬头，7 月龄偶会发“爸爸”音，9 月龄独坐，10 月龄翻身，1 岁9 月龄会爬及扶站，2 岁5 月龄会走路。患儿无既往病史，无家族阳性史。入院体格检查：神清，精神可，大头(头围51 cm)，双眼位异常，眼窝深，对光反射正常，下肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力低，反射减弱，病理征阴性。头颅MRI 及脑电图未见异常，血尿串联质谱检测正常。Gesell 发育诊断量表提示发育商为38.58，适应行为(适应性、大动作、精细动作、语言、个人-社交) 综合评估结果为重度缺陷。

2 遗传学检测 全外显子组的家系检测结果提示患儿PURA 基因变异，chr5：139494229，exon1，c.463T＞C p.Tyr155His (NM_005859.4)，错义变异，经Sanger 测序证实为新生变异(图1)。该变异位点在千人数据库、ExAC 等正常对照人群数据库及ClinVar、HGMD 数据库均未见报道，为新发现的变异位点。采用生物信息学软件预测其致病性，Mutation taster 预测结果为Disease causing,PolyPhen-2 提示Probably damaging(1.000)，ACMG分级具有可能致病性，致病证据为PS2+PM2 +PP3，诊断为PURA 综合征。

图1 本例患儿的PURA 基因变异位点(chr5:139494229，c.463T＞C p.Tyr155His)(NM_005859.4)及其父母的Sanger 测序结果Fig.1 PURA gene mutation site (chr5:139 494 229,c.463T＞C p.Tyr155his) (NM_005859.4) and Sanger sequencing results of the parents

讨论

本文以“PURA”“PURA syndrome”“Pur-alpha”为检索词检索PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、人类基因组变异数据库(HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk)、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM，http://omim.org)；以“PURA 综合征”为检索词检索中国知网(CNKI)和万方数据库，检索时间为建库至2022 年6 月30 日，筛选报道明确诊断为PURA 综合征患者的文献，收集其临床资料并进行总结，包括临床表型、基因变异位点及影像学检查结果等。最终共检索到了26 篇英文文献[2-27]，报道158 例PURA 综合征患者；2 篇中文文献[28-29]，报道2 例PURA 综合征患者；总共160 例PURA 综合征患者，男68 例，女92 例；患者年龄范围为生后4 d 至48 岁。所有诊断为PURA综合征的患者均发育落后，包括智力低下、运动落后、语言障碍；131 例存在(81.9%)新生儿期肌张力低下，且肌张力低下可持续至儿童期，甚至成年期；120 例(75%)存在新生儿期喂养困难，严重者需要管饲；78 例(48.8%) 存在新生儿期呼吸障碍，包括呼吸窘迫及呼吸暂停等。101 例(64.4%)患者存在面部畸形特征，可见于眼距过宽、内眦赘皮、杏仁状睑裂、扁平鼻梁、鼻尖宽且呈三角形、人中长、嘴角下垂、小下颌、长脸、高发际线等。87 例(54.4%) 患者有癫痫发作，其中以肌阵挛发作、全面性强直-阵挛发作及局灶性发作等常见。86 例(53.8%)患者头颅MRI 异常，可见于髓鞘形成延迟、脑白质发育不良/体积较少、胼胝体发育不良、轻度脑室增宽等，其中最常见的异常表现是髓鞘形成延迟，发生于62 例(38.8%)患者。其详细临床表型谱见图2。

图2 PURA 综合征患者的临床表型谱Fig.2 Clinical profile of patients with PURA syndrome

PURA 基因的变异类型包括错义变异、移码变异、无义变异、框内缺失等。文献复习共报道了117 个不同的氨基酸位点变异，其中，移码变异51 例(43.6%)、错义变异36 例(30.8%)、无义变异19 例(16.2%)、框内缺失9 例(7.7%)、缺失插入2 例(1.7%)。所有变异类型中，移码变异类型最常见。在变异来源明确的相关位点报道中，所有的变异位点均为新生变异，即其父母均为野生型。另外，最常发生的变异位点有c.289A＞G p.Lys97Glu、c.697_699del p.Phe233del、c.734G＞C p.Arg245Pro、c.812_814del p.Phe271del。

PURA 综合征是PURA 基因变异导致的单基因常染色体显性遗传病，其可导致神经发育障碍，于2014 年首次被报道[27,30]。早期关于小鼠模型的研究提到，PURA 基因敲除小鼠可表现出喂养问题、运动障碍、步态异常及癫痫发作等；组织学分析显示脑区及其他器官的细胞增殖减少，神经元和树突的数量减少，这证实了PURA 基因在大脑发育和神经保护功能中的重要作用[31-32]。

PURA 综合征常见的临床表现有新生儿期的肌张力低下、喂养困难、嗜睡、呼吸障碍以及发育落后、癫痫、运动障碍等[3-4]。本文通过文献复习总结国内外不同临床表型的发生频率，最终发现PURA 综合征患者几乎全部存在精神运动发育落后伴语言障碍；在新生儿期最常表现为肌张力低下、喂养困难、呼吸障碍、嗜睡；新生儿期及新生儿期后其他较常见的临床表型包括面部畸形、癫痫、运动障碍(包括刻板动作、共济失调、舞蹈样动作等)、斜视、病理性惊吓反应、便秘。其他可见于PURA 综合征的表现有胎龄大于41周、流涎、吞咽困难、皮肤松弛、非癫痫性的抽动或凝视、内分泌异常(如维生素D 缺乏症等)[3,6]，由于一些报道的病例对这些症状的描述不全面，故此处未做系统概述。PURA 综合征患者可存在头颅MRI 异常，包括髓鞘形成延迟、脑白质体积减小、胼胝体发育不良等[3-4]，本研究通过文献复习总结出约53.8%患者可存在头颅MRI 异常，其中以髓鞘形成延迟最常见。本例患儿主要表现为胎龄大于41 周、新生儿期的肌张力低下/嗜睡、流涎、精神运动发育落后伴语言障碍、病理性惊吓反应，并存在眼距宽、扁平鼻梁等面部畸形特征，其临床表型符合PURA 综合征。

PURA 综合征多在新生儿期即开始发病，但在临床上，新生儿期存在的肌张力低下、嗜睡、喂养困难等症状容易被忽视。在排除产伤、缺血缺氧性脑病等围生期脑损伤史的情况下，出现上述新生儿期症状时，需进一步检查患者的面部特征，是否存在运动障碍、癫痫等，尽可能完善头颅MRI 检测。若头颅MRI 提示髓鞘形成延迟，临床医师需高度警惕PURA 基因变异可能。另外，一半以上的PURA 综合征患者可发生癫痫，对于癫痫病因不明者，若同时存在明显的精神运动发育落后，面部畸形特征及髓鞘化延迟时亦需考虑PURA 基因变异可能，尤其是对于表现为肌阵挛发作、全面性强直-阵挛发作及局灶性发作形式者，尽早完善基因检测以明确诊断。Johannesen 等[3]报道，非截短变异和截短变异均可出现在具有相似表型的患者中，且其在患有和不患有癫痫患者中的分布无显著差异，本研究总结了117 个不同变异位点，亦未发现明确的基因型-表型相关性。

对于变异类型，我们总结出移码变异(43.6%)最常见。移码变异为截短变异，可导致蛋白功能的丧失。另外我们总结了变异频率较高的4个位点，c.289A＞G(p.Lys97Glu)、c.697_699del(p.Phe233del)、c.734G＞C(p.Arg245Pro)、c.812_814del(p.Phe271del)，明确了其致病性。故对于临床中发现的PURA 基因变异，若存在以上高频变异位点，可判别其致病性，并做出相应的临床诊断。迄今已报道的有遗传数据来源的患者中，其变异位点均为新生变异，故即使无遗传病家族史，亦不能排除基因变异这一病因。关于PURA 的基因检测，主要是通过基因包或全外显子检测，其中基因包检测主要涉及将PURA 基因纳入发育障碍和癫痫性脑病基因组[30]。遗传学检测至关重要，可进一步帮助明确病因，且下一步的遗传咨询有助于减少出生缺陷患儿；故在病因不明确且高度怀疑某种遗传病时，应尽早完善基因检测。

Johannesen 等[3]报道在其队列中，PURA 综合征患者(杂合变异)的死亡主要与严重发育障碍和癫痫有关，而与PURA 变异没有直接关系。关于纯合变异，PURA 纯合缺失小鼠显示出更严重的致死性，在出生后28 d 即无法存活[31]。由于缺乏纵向随访数据，目前尚无有关病死率的系统描述。目前PURA 综合征尚无有效的治疗方案，主要是对症和康复治疗；另外，研究报道PURA 基因变异相关的癫痫大多为药物难治性癫痫[3]。故亟须进一步研究PURA 综合征相关的病理生理机制，探索有效的治疗方案。

综上，PUAR 综合征的临床表型以新生儿期症状常见，多表现为新生儿期肌张力低下、喂养困难、呼吸困难、嗜睡，其他常见表型包括发育落后、面部畸形特征、癫痫及运动障碍等，头颅MRI 异常表现以髓鞘形成延迟为主。对于存在以上相关表型且其病因无法解释者，需警惕PURA基因变异的可能，尽早完善基因检测。

作者贡献王秋红：数据收集和整理，文章撰写；张淇：数据收集和整理；王杨阳：数据整理；卢倩、敦硕：数据收集；邹丽萍：提供文章思路，文章修改。

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