丹芪精颗粒对急进高原人员的防护作用研究

李 敏，陆柏辰，齐小荣，王 鹏，秦 丽

1 解放军总医院第六医学中心中医医学部，北京 100048；2 66188 部队卫生连，河南安阳 455001

急性高原病(acute mountain sickness，AMS)是因急性缺氧而引起的潜在致命性疾病，主要症状有头痛、头晕、胃肠不适、疲劳等，可发展为肺动脉高压、肺水肿、脑水肿等临床重症[1]。机体从急性暴露缺氧环境下到AMS 的发生，其机制和衍变的过程尚不完全清楚[2-3]。研究发现，肺循环在高原暴露后反应最早，并且贯穿高原缺氧的急性阶段、持续阶段和慢性阶段，也是急性高原暴露导致的相关医学问题(如高原肺动脉高压、高原肺水肿和慢性高原病、作业能力下降等)关键环节[4]。一些研究表明，在急性高原暴露下机体炎症过程被激活，多种细胞因子和炎症因子参与了AMS 的发病过程，揭示了缺氧和炎症之间相互作用的重要性[5]。急进高原发生AMS 者血清中的白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等水平均显著高于未发生AMS 者[6]。我们既往研究表明，益气活血中药黄芪、丹参可通过改善急性肺损伤微循环障碍，减轻肺组织的病理损伤，调节促炎因子和抗炎因子的平衡，对肺有一定保护作用[7-9]。丹芪精颗粒由黄芪、丹参、黄精等益气活血中药组成，具有益气养阴、活血通脉的功效。本研究以某部赴高原训练为契机，拟通过高原现场随机对照研究，进一步研究丹芪精颗粒对急进高原人员的防护作用，对提升高原环境下应急作战卫勤保障能力、减少战时疾病减员、维护部队战斗力具有现实意义。

对象与方法

1 研究对象 以参加急进高原(海拔3 000 m 以上)作训的某部青年男性官兵为研究对象，按纳入和排除标准共入组80 例研究对象。受试对象由平原地区乘坐交通工具至高原某地，到达高原即刻展开作训。纳入标准：(1) 既往长期生活在海拔1 000 m 以下地区的青年男性官兵；(2) 年龄18～35 岁；(3) 进入高原前心肺等体格检查在正常范围；(4)无高原生活和工作经历。排除标准：(1)近期有上呼吸道感染病史；(2)进驻高原前即有慢性头痛、头晕、心脏疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病者；(3) 存在高原暴露、预适应干预史；(4)存在精神、神经系统疾病史；(5)对所涉药物过敏。该研究获得解放军总医院伦理委员会批准(S2022-236-02)，所有受试者均签署知情同意书。

2 样本量估算 (1)估算依据：在以红景天胶囊等单药或作为对照的临床研究文献中，中药治疗组有效率为60%～ 80%。(2)总样本量估算：参照文献报道与既往临床经验、研究基础，并咨询统计学专家，采用CHISS 统计软件，设立检验水准α=0.05(单侧)，检验效能1-β=0.90，设立第一总体率(估计值)π1=55%，第二总体率(估计值)π2=85%，由此所得每组样本量为n=36，加上10%脱落例数，两组总样本量为N=80。

3 试验设计及分组 本研究采用随机对照试验设计。将80 例受试对象进行编号，利用Excel 软件产生随机数对受试对象进行随机分组，分为丹芪精颗粒组(治疗组) 40 例和红景天胶囊组(对照组)40 例。所有受试对象于高原暴露前7 d 进行体格检查，包括胸部X 线检查、心电图、血常规和生化等，符合纳入标准。

4 研究用药 (1) 丹芪精颗粒：由生黄芪30 g、丹参15 g、黄精15 g 等中药组成，采用配方颗粒(石家庄以岭药业股份有限公司，上市备字：1321000027000，产品批号：B2202001)，每袋装30.9 g，相当于饮片60 g。(2)对照中药：红景天胶囊，主要成分红景天，规格：0.38g/粒(统一由军委后勤保障部卫生局配发，批准文号：军药准字Z2006001，产品批号：200701)。

5 给药方式 治疗组：应用丹芪精颗粒治疗，饭后口服，每次1 袋，2 次/d，急进高原7 d 前开始服用，共服用14 d；对照组：服用红景天胶囊治疗，饭后口服，每次2 粒，3 次/d，急进高原7 d 前开始服用，共服用14 d。根据本项目组既往研究经验，并参考国内相关文献，本研究拟定治疗14 d。

6 分析指标 (1)心率、血压和血氧饱和度(SpO2)指标：平静状态下心率、血压测量采用智能电子血压计，SpO2的测量使用便携式血氧饱和度测定仪。在进驻高原后d1(T1)、d3(T2)、d7(T3)三个时间点对研究对象进行检测。(2)AMS 评分：采用国家军用卫生标准(GJB 1098-91)《急性高原反应的诊断和处理原则》中的标准[10]。AMS 分为无症状(0～ 4 分)，轻度(5～ 10 分)，中度(11～ 15 分)，重度(≥16 分)。进驻高原后d1(T1)、d3(T2)、d7(T3)进行评分。(3) 中医证候分级量化表评分：参考《中药新药临床研究指导原则》(2002 年，中国医药科技出版社) 中症状分级量化表原则制定AMS中医证候分级量化表[11]。检查方法：由两名中级以上职称的医师对研究对象进行检查，主要内容包括症状、体征等(舌象和脉象不计分)。在进驻高原后d1(T1)、d7(T3)进行评分。(4)血清炎症因子相关指标：ELISA 法测定血清中TNF-α、IL-6、IL-8 的水平，均在进驻高原后d1(T1)、d3(T2)、d7(T3)进行检测。(5) 药物安全性指标：血、尿、便常规、肝肾功能、心电图以及不良事件记录表。

7 统计学分析 采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，组间(组内不同时间)比较采用独立(配对)t检验；不符合正态分布以Md(IQR)表示，组间(组内不同时间)比较采用秩和(配对秩和)检验；不同时间点计量数据比较采用重复测量方差分析。计数资料以例数(百分比)表示，两组比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 两组基线资料比较 两组年龄、身高、体质量、服药前心率、服药前血压、服药前SpO2差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 干预后心率等基础指标比较 两组干预后收缩压、舒张压、心率、SpO2的各时间点测量差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组干预后基础指标比较Tab.2 Comparison of general conditions before and after treatment between the two groups

3 两组AMS 发生率比较 进驻高原后第1、3、7 天，两组AMS 症状严重程度比例差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 进驻高原后两组AMS 发生率比较(例，%)Tab.3 Comparison of AMS severity in two groups at different time points after rushing to plateau (n,%)

4 干预后两组中医证候评分比较进驻高原后第1 天两组中医证候积分差异无统计学意义(P＞0.05)，第7 天与第1 天相比两组均显著下降(P＜0.05)，治疗组低于对照组，但差异无统计学意义(P=0.088)。见表4。

表4 两组干预后中医证候分级量化表评分比较[Md(IQR)]Tab.4 Comparison of TCM syndrome grading scale scores before and after treatment between the two groups (Md[IQR])

5 干预后两组血清炎症因子指标比较 进驻高原后两组IL-6、IL-8、TNF-α 水平均随时间变化降低(P＜0.05)；进驻高原后第7 天两组IL-6、TNF-α水平差异有统计学意义 (P＜0.05)。IL-8 水平在进驻高原后第1 天、第3 天和第7 天组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

表5 两组干预后血清炎症因子相关指标比较(pg/mL)Tab.5 Comparison of serum inflammatory cytokines before and after treatment between the two groups (pg/mL)

6 药物安全性指标 研究过程中两组均未发生不良事件。两组受试者在干预前后肝、肾功能等安全性指标均未见明显异常变化。

讨论

急进高原作训时如果缺少阶梯习服或低氧预适应训练，会增加AMS 的发生风险。因此，积极进行药物研发，预防AMS 的发生具有十分重要的意义。目前国内应用预防AMS、提高机体抗缺氧的药物以中药为主，包括人参、丹参、党参、红景天、银杏叶、黄芪等，但研究靶点分散不系统，高原队列研究及药物疗效比较研究罕见[12]。

中医认为“人以天地之气生”。维持生命活动的气分为元气和宗气。元气禀于先天；而宗气禀于后天，由吸入的清气与水谷之气结合而成，积于胸中。如果自然清气稀薄，呼吸之气匮乏，则可导致宗气亏虚，是急性高原反应的基本病因、病机[13]。有研究表明，随着海拔梯度的升高，氧分压逐渐降低，由平原急进高原所发生的急性高原反应患者，辨证属气虚证者所占比例显著增高，提示高原缺氧是导致气虚型急性高原反应发生和病情加重的根本原因[14]。中医理论认为气为血之帅，气行则血行，气虚则血瘀，气虚运血乏力，则血行不畅，血脉瘀阻。在高原，由于外环境低氧，可导致红细胞系统增生活跃，分裂细胞增多，骨髓中成熟红细胞释放到血液中。显著增多的红细胞使红细胞压积增高，导致全血黏度增加。另外，缺氧令毛细血管壁损伤，纤维蛋白原显著增高，红细胞内黏滞性因而增加，红细胞电泳速度减慢[15]。这就使高原人群血液流变学具有“浓、黏、聚”的特点，易移行为血瘀证。上述因素共同促进了急性高原反应气虚血瘀基本病因病机的发生发展。这与高原条件下的缺氧、血液运行滞塞病机相关。因此，我们认为气虚血瘀证是AMS 发生的病机关键。

丹芪精颗粒主要由黄芪、丹参、黄精组成，以益气养阴，活血通脉为治疗原则，主治头痛乏力、食欲缺乏、恶心呕吐、眩晕等急进高原相关症状。现代药理学表明，丹参的主要功能包括抗缺氧、抗氧化、抗疲劳等作用[16]。临床相关研究证明，复方丹参联合氧疗的中西医结合治法可显著减轻急性高原暴露的临床症状，起到缓减心率过快、提高氧饱和度等作用，可显著促进高原习服，并且提出改善微血管循环对缺血再灌注损伤和其他原因引起的微循环障碍均具有良好的预防和治疗作用[17]。而中药黄芪则有抗炎症、抗氧化应激等功效，可用于缺氧性肺部疾病，主要作用为减轻肺损伤，减缓疾病发展[18]。相关研究表明，黄芪水提取物可有效降低自由基堆积、降低氧化应激水平等，从而达到延缓机体疲劳的作用，并且可以改善高原缺氧状态下出现的运动能力降低[19]。黄芪主要成分之一黄芪甲苷可改善糖脂代谢及氧化应激水平，对高原肺水肿具有防治作用[20-21]。在现代临床医学中，黄精主要被应用于心血管疾病、循环系统疾病以及人体代谢疾病等范围，其主要成分之一黄精多糖的主要功能包括抗氧化应激、改善免疫系统功能、抗炎症以及抗细胞凋亡等作用[22]。

在低氧应激下，IL-6、TNF-α 等细胞和炎症因子被激活，进一步刺激血管平滑肌细胞增殖，导致肺动脉高压。随着缺氧应激时间的延长，体内免疫系统可释放大量炎症因子在体内积累。这可能导致炎症性风暴的发生，并进一步损害肺组织，从而导致AMS[23]。我们的既往研究表明益气活血中药黄芪、丹参可改善急性肺损伤的病变程度，减轻其炎性反应，起到明显的肺保护作用。在急性肺损伤早期促炎性因子TNF-α、IL-1β 较抗炎因子IL-10、TGF-β 升高迅速，说明促炎性因子在急性肺损伤炎性反应早期快速大量释放，而抗炎因子也随之升高。黄芪、丹参可以减少急性肺损伤早期促炎性因子TNF-α、IL-1β 的释放[8]。网络药理学分析显示，丹芪精颗粒可能通过调节急性高原暴露中的VEGF 信号通路参与炎症反应等生物学过程。本研究通过对某部急进高原训练中服用丹芪精颗粒的人员进行相关生理学参数监测、症状观察，发现丹芪精颗粒能降低血清IL-6、TNF-α 等炎症因子水平，改善中医证候评分，减少肺水肿等AMS 重症发生率，可有效减轻高原低氧特殊地理环境条件下给机体带来的一系列不利影响。与红景天胶囊相比，服用丹芪精颗粒后AMS 评分无显著差异。两组IL-8 水平在进驻高原后各时间点差异无统计学意义(P＞0.05)。有研究报道血清IL-6、IL-10 水平较IL-8 与低氧血症呈更密切的相关性[24]。另有研究，在1 484 例肺炎患者中检测炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α 和IL-1β 水平，发现住院时血清IL-6、IL-8 和TNF-α 水平高是患者生存良好的独立的预测因子，且其中IL-6 和TNF-α 血清水平还是疾病严重程度和死亡的独立和显著预测因素[25]。

综上所述，丹芪精颗粒安全可靠，具有多靶点、多途径、多层面作用，在急进高原的情况下，是预防AMS 简便易行的方法。对于急进高原人员，丹芪精颗粒减轻AMS 可达到与红景天胶囊相近的疗效；此外能够减少重症发生，降低血清炎症因子释放水平，起到减轻机体应激、提升部队作训能力的效果。本文样本量较小，检测指标有限，今后将增加研究的受试者例数，增加观测指标，并进一步研究丹芪精颗粒对急进高原人员防护的作用机制，如能否通过减少血清炎症因子释放水平，预防肺动脉高压的发生率，为丹芪精颗粒在预防AMS 中的应用提供更多依据。

作者贡献李敏：试验设计，文章撰写；齐小荣：文章撰写；陆柏辰：数据采集；王鹏、秦丽：数据分析。

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