胰岛素样生长因子结合蛋白-7水平与2型糖尿病病人心血管风险的关系

王 蕊,王翠娟,尹福在,王 锐,张萌萌,韩改玲,陆 强,马春明,鲁 娜,王佳美

2型糖尿病是临床常见的代谢性疾病,也是当前严重的公共卫生疾病之一[1]。主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)是2型糖尿病的严重并发症[2]。有研究显示, 2型糖尿病病人罹患心血管疾病和死亡的风险较正常人高2～3倍,且年龄>40岁的群体预期寿命较未患2型糖尿病者短8年[3]。因此,早期预测2型糖尿病病人MACE发生并予以针对性干预具有重要的意义。循环生物标志物是具有吸引力的选择,然而,迄今为止报道的多数生物标志物预测2型糖尿病MACE发生或进展方面表现不佳,减轻2型糖尿病MACE发生或进展治疗益处的特定生物标志物尚未明确[4]。胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP7)是一种29 kDa的蛋白,是有多种体内作用的衰老相关分泌表型的成员[5]。既往研究已证实,IGFBP7水平与心功能及结构损伤关系密切[6]。目前IGFBP7水平与2型糖尿病病人发生MACE之间的相关性尚未明确。本研究通过收集病人基线IGFBP7并随访病人MACE发生情况,探讨其与2型糖尿病病人MACE的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年12月—2019年12月于我院就诊的158例2型糖尿病病人,年龄45～75(63.54±6.96)岁。纳入标准:符合《中国2型糖尿病防治指南》[7]中2型糖尿病的诊断标准;估算肾小球滤过率(eGFR)>30 mL/(min·1.73 m2)。排除标准:入院时已发生心血管事件;既往有酮症酸中毒史、脑梗死病史;合并器质性心脏病;依从性差。剔除标准:随访期内脱失。本研究经医学伦理委员会审核批准,所有病人均签署知情同意书。

1.2 资料收集

1)基础资料包括病人性别、年龄、糖尿病病程、既往史等。2)实验室检查包括病人生化指标、肝功能、肾功能等指标及糖代谢指标。3)入院时采用乙二胺四乙酸(EDTA)管抽取病人肘静脉血5 mL,常规离心处理(离心半径10 cm,以3 800 r/min离心12 min)分离上清液待测,使用电化学发光法(Elecsys)测量IGFBP7,试剂盒购自德国Roche Diagnostic,Penzberg。

1.3 随访

通过门诊或电话随访2年,记录病人是否出现心源性死亡、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛,或需经皮冠状动脉介入(PCI)、血运重建等,若出现上述事件即认定2型糖尿病病人发生MACE[8]。

1.4 方法

根据2型糖尿病病人IGFBP7水平中位数分为高水平组和低水平组,治疗后随访2年,采用Kaplan-Meier曲线分析两组2型糖尿病病人心血管风险。根据治疗后随访2年病人发生MACE情况分为发生组和未发生组,以发生组和未发生组的临床资料为协变量,通过多因素Logistic回归方程分析IGFBP7水平与2型糖尿病病人发生MACE的相关性,通过绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估IGFBP7对2型糖尿病病人发生MACE的预测效能。所有数据收集及整理均由2名专职人员共同完成,在整理及数据过程中剔除不合格数据,均采用EpiData 3.1软件进行平行双录入。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

IGFBP7水平中位数为102.5 ng/mL,据此分为高水平组和低水平组,每组79例。高水平组,男47例,女32例,年龄50～74(62.63±6.85)岁;病程2～5(3.32±1.10)年。低水平组,男51例,女28例;年龄50～75(63.12±6.94)岁;病程2～5(3.41±1.07)年。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2.2 随访结果及2型糖尿病病人心血管风险比较

截至末次随访日期2021年12月19日,高水平组79例病人中73例病人完成随访,低水平组79例病人中70例完成随访。其中高水平组36例病人发生MACE,低水平组24例病人发生MACE。将60例发生MACE病人作为发生组,83例未发生MACE病人作为未发生组。Kaplan-Meier曲线分析显示高水平组MACE发生风险高于低水平组(Log-Rankχ2=6.289,P=0.012)。详见图1。

图1 两组2型糖尿病病人心血管风险比较

2.3 发生组和未发生组临床资料比较

发生组空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、IGFBP7水平高于未发生组(P<0.05)。详见表1。

表1 发生组和未发生组临床资料比较

2.4 2型糖尿病病人MACE发生的影响因素分析

以表1中差异有统计学意义的指标作为自变量,是否发生MACE为因变量,并进行赋值(见表2)。多因素Logistic回归分析显示,空腹血糖(OR=5.293)、糖化血红蛋白(OR=7.004)、餐后血糖(OR=2.037)、三酰甘油(OR=4.335)、总胆固醇(OR=20.327)、低密度脂蛋白胆固醇(OR=4.731)、IGFBP7水平(OR=1.428)是2型糖尿病病人发生MACE的危险因素(P<0.05)。详见表3。

表2 变量赋值情况

表3 2型糖尿病病人MACE发生的影响因素分析

2.5 2型糖尿病MACE发生的预测因素及预测效能

ROC曲线分析显示:联合预测2型糖尿病病人MACE风险的ROC曲线下面积(AUC)为0.987,IGFBP7水平为0.920;Delong法比较结果显示,联合预测AUC高于IGFBP7水平,IGFBP7的AUC高于空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。详见表4、图2。

表4 预测2型糖尿病病人发生MACE的临床效能

3 讨 论

MACE是2型糖尿病常见的严重并发症之一,据统计,约50%的2型糖尿病病人发生MACE,严重影响病人生存质量及生存期[9]。因此,早期防治2型糖尿病病人MACE发生是改善生存质量、延长生存期的关键。鉴于已有的减轻2型糖尿病MACE严重程度和相关并发症发生率的方法,预测发病和进展具有重要的意义。考虑到检测可能无法识别的疾病信号的潜力,循环生物标志物成为潜在选择。目前未找到早期预测2型糖尿病病人MACE发生的可靠生物标志物。有研究显示,IGFBP7是与衰老分泌表型相关的细胞周期停滞生物标志物,在急慢性心力衰竭、冠心病等发生发展中发挥着重要作用[10-11]。目前IGFBP7水平与2型糖尿病病人发生MACE的相关性尚未明确。鉴于此,本研究测量2型糖尿病病人基线IGFBP7水平,探讨IGFBP7水平与2型糖尿病病人MACE的相关性,评估IGFBP7对2型糖尿病病人MACE发生的预测效能。

IGFBP7是胰岛素生长因子结合肽家族的成员,在体内具有多项作用[12]。IGFBP7是参与衰老的分泌表型,其在受损组织中可诱导细胞周期停滞,参与组织老化、细胞死亡和纤维化。IGFBP7的研究热点主要集中在心力衰竭病人的生物标志物方面,其中病情严重的病人IGFBP7浓度更高,且与心脏结构异常有关[13]。本研究观察到高IGFBP7水平的2型糖尿病病人发生MACE的风险更高,Logistic进一步分析显示,IGFBP7水平可预测2型糖尿病病人MACE发生,表明高IGFBP7水平可增加2型糖尿病病人发生MACE的风险。分析认为:胰岛素样生长因子(IGF)通路是哺乳动物保守的通路。IGF-1和IGF-2与其同源受体的结合导致磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)和Ras-Raf-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导的激活,调节新陈代谢、组织稳态[14]。2型糖尿病病人高水平IGFBP7通过抑制细胞外调节蛋白激酶(ERK)-1/2和激活p38 MAPK和p53-p21通路抑制血管内皮细胞、心肌增殖,加速心肌、血管内皮细胞衰老,增加胶原蛋白沉积,导致心肌老化和心肌纤维化,加重心功能障碍[15]。IGFBP7对胰岛素有高亲和力,可干扰胰岛素的生物学反应,血液循环中较高的IGFBP7水平参与胰岛素受体磷酸化和胰岛素受体底物(IRS)-1磷酸化,降低胰岛素敏感性和脂联素,增加C反应蛋白和可溶性肿瘤坏死因子受体水平[16]。有研究表明,增加的IGFBP7可结合血清胰岛素,并显著降低血清游离胰岛素水平,竞争性抑制胰岛素和受体结合,减少或消除胰岛素的生物学效应[17]。Yan等[18]研究显示,IGFBP7可干扰胰岛素功能,IGFBP7水平升高可诱发胰岛素抵抗,参与糖尿病和心血管疾病进展。证实了高IGFBP7水平可增加2型糖尿病病人MACE的发生风险。

本研究结果显示,空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇与2型糖尿病病人MACE的发生相关。空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后血糖过高可诱导高蛋白糖化率,形成高级糖基化终产物,可诱导转录因子的表达和激活,促进脂肪生成,导致血浆脂质谱改变,形成高三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇状态。血浆脂质谱的改变可增加高级糖基化终产物降解酶的抗性,造成糖基化终产物累积,糖基化终产物过多累积影响了鞘脂代谢,导致神经酰胺和1-磷酸鞘氨醇的血浆水平升高,损伤心脏功能[19]。Hu等[20-21]研究显示,脂质和血糖含量高,神经酰胺和1-磷酸鞘氨醇合成增加,且与胰岛素敏感性降低有关。Borror等[22]研究显示,糖化血红蛋白每升高1%,心血管事件的危险性升高 28%。Al Kury等[23]研究显示,空腹血糖>7.8 mmol/L、餐后血糖>11.1 mmol/L的病人发生心血管病变风险较正常群体高2～5倍。分析原因可能为在高血糖代谢状态下,代谢细胞对过量的营养和能量可激活核转录因子(NF)-κB通路,表现出慢性炎症反应,损伤病人心血管系统功能,且与高血糖病人NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体复合物特定激活有关[24-25],通过抗糖尿病化合物选择性NLRP3抑制剂靶向炎症小体激活。证实高血脂及高血糖状态可影响病人心血管功能,增加2型糖尿病病人MACE的发生风险。

本研究多因素Logistic回归分析显示,空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、IGFBP7水平均为2型糖尿病病人发生MACE的独立危险因素。本研究存在不足之处,仅纳入2型糖尿病病人外推性受限,同时炎症及氧化应激反应可能也参与2型糖尿病病人MACE发生过程,结果存在一定的偏倚,后期需大样本量、多地域研究,纳入病人炎症、氧化应激反应指标证实该观点。将各相关因素纳入多因素Logistic回归分析,进一步经ROC分析验证,结果显示,联合指标的AUC为0.987,IGFBP7的AUC为0.920,说明均具有较好的效能。Delong法比较结果显示,联合预测AUC高于IGFBP7水平,说明联合模型可预测2型糖尿病病人心血管事件发生风险,因此,建议早期监测相关因子并给予重点关注有助于临床医生高效地识别高危人群,提供有效预防和治疗方案。

综上所述,高基线IGFBP7水平的2型糖尿病病人发生MACE风险升高,IGFBP7水平联合高血脂代谢指标(三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)及高血糖状态指标(空腹血糖、糖化血红蛋白、餐后血糖)建立的模型预测2型糖尿病病人MACE发生的效能较好。