蒙西医结合治疗冠心病心绞痛临床疗效的Meta分析

白婷婷,斯日棍其其格,万 全

冠心病的危险因素包括高血压、脂代谢紊乱、糖尿病、慢性肾病、年龄、性别、生活方式、吸烟、饮食、肥胖和家族史等。心绞痛是由心肌缺血引起的,主要表现为胸部或邻近部位疼痛,多由劳累所致,与心肌功能障碍有关。典型的心绞痛可持续几分钟,并逐渐恶化。休息、坐下、停止行走或使用药物后可在数分钟内缓解是心绞痛病人的典型表现[1]。心绞痛是冠心病的一种常见类型,我国心血管疾病患病率约为50%,心脏血管破裂和血栓堆积造成血管狭窄甚至堵塞,心肌供血减少,氧耗增加,引起胸骨后压榨性疼痛、发作性胸闷痛等[2-3]。我国冠心病心绞痛病人日益增多,病症易反复发作,且治疗时间相对较长,存在较大的治疗难度[4]。此病发病形势严峻,严重危害人类健康。

《现代蒙医学》中提出,心绞痛在蒙医学中属于“心刺痛”[5],蒙医传统理论普遍认为其发病机制与三根七素功能失调、气候、饮食起居等有关。治疗时根据不同分型采用不同方剂,以调赫依、血流、压刺痛为主。通常选用活血、行气、温中、止痛类药物,配合针灸、艾灸等蒙医传统特色疗法。常用的药物包括蒙药新Ⅱ号、蒙药安神补心六味丸和蒙药三味檀香散等,根据蒙医辨证分型进行治疗,如赫依、黏邪增多时,以镇赫依、祛黏邪为主,主要功效在于止痛安神,调节血气运行,血流顺畅,从而显著改善病人心绞痛。2019版《生育保险药品、国家基本医疗保险以及工伤保险目录》将蒙药列入其中。蒙药与现代医学治疗心血管疾病方面积累了丰富的理论和实践经验,西医常规治疗以溶栓、抗血小板聚集和改善血脂、调节血糖等为主,虽然单纯西药常规治疗冠心病心绞痛有一定的临床疗效,但费用较高,且治疗过程中产生的副作用不容忽略。相较之下,蒙医学在心血管疾病方面的研究研究日趋精细,临床副作用小,从整体观角度出发,采用辨证论治方法,广泛用于治疗冠心病心绞痛。本研究纳入蒙药与西医常规方法结合治疗冠心病心绞痛的随机对照试验(randomized controlled trails,RCTs),并进行Meta分析,以期为治疗冠心病心绞痛提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普(VIP)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、PubMed等建库至2022年3月的RCTs。中文检索词为蒙药、冠心病心绞痛、心刺痛、心绞痛、胸痹、心痛、随机、观察、临床等;英文检索词为Mongolian medicine、coronary heart disease、angina pectoris、chest arthralgia、heartache、random allocation、randomized controlled trails、clinical observation、clinical trail等。主题词、关键词、自由词等组合形式确定不同数据库的检索式,组间和组内分别用“AND”“OR”进行连接制定检索策略。 以英文数据库PubMed为例,检索策略如下:

#1 Cardiology[MeSH]

#2 Vascular Medicine[Title/Abstract]

#3 Angiology[Title/Abstract]

#4 Cardiovascular Disease Specialty[Title/Abstract]

#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4

#6 Angina pectoris[MeSH]

#7 Diseases Category[Title/Abstract]

#8 Cardiovascular Diseases[Title/Abstract]

#9 Heart Diseases[Title/Abstract]

#10 Myocardial Ischemia[Title/Abstract]

#11 Angina Pectoris,Variant[Title/Abstract]

#12 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11

#13 Mongolian medicine[MeSH]

#14 Medicine,Traditional[Title/Abstract]

#15 Medicine,East Asian Traditional[Title/Abstract]

#16 #13 OR #14 OR #15

#17 #5 AND #12 AND #16

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准

国内外发表的蒙药联合西药常规治疗冠心病心绞痛的RCTs,公开透明且不限语种;以冠心病心绞痛的病人为研究对象,参照《中国心血管病预防指南》[6]、《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[7]中的诊断标准。

1.2.2 排除标准

会议论文、综述和病例报告等;伴有严重的心、脑、肾等其他疾病;设计方案不清晰或数据不全影响最终分析结果的研究;重复发表的文献;对照组、治疗组样本量均<30例。

1.2.3 干预措施

西药常规治疗包括一线治疗药物如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB)、短效硝酸酯类药物;二线治疗药物如长效硝酸酯类药物、伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪、曲美他嗪等其他抗心肌缺血药物。治疗组采用蒙药联合西药常规治疗方法[8];对照组采用西药常规治疗冠心病心绞痛。

1.2.4 结局指标

结局指标包括临床总有效率、心电图评分、心绞痛发作频率、心绞痛发作时间。

1.3 提取数据和筛选文献资料

由2位研究员通过阅读题目、摘要和全文,综合考虑研究方法及内容等逐一筛选文献,制定统计表按照纳入与排除标准提取数据,若存在分歧与第3位研究员协商解决。提取相关数据和筛选文献资料的主要内容,包括发表文献的第一作者和发表时间、样本量、年龄、疗程、结局指标及不良反应等。

1.4 质量评价

应用Cochrane 5.1.0系统评价员手册评价研究质量[9]。根据“不清楚”“高/低偏倚风险”等进行展开,包括报告、选择性、实施、测量、随访及其他等,纳入研究评分通过Jaded评价量表,从随机产生的序列和隐藏、设置盲法等几方面进行分析。由2位研究员评价研究方法和质量,若存在分歧与第3位研究员协商解决。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3软件对纳入的文献进行Meta分析,定量资料以均方差(MD)或标准化均方差(SMD)表示,定性资料以危险比(RR)或优势比(OR)表示。异质性检验结果,P>0.1且I2<50%,采用固定效应模型进行分析;P≤0.1且I2≥50%,采用随机效应模型进行分析。以95%置信区间(CI)表示效应量。异质性显著时采用亚组分析或敏感性分析查找异质来源,对异质性显著且不能进行合并分析的研究进行描述性分析,最终结果以森林图表示。以漏斗图评估发表偏倚风险。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果

共检索出中文文献81篇。经过查重、初筛及复筛后最终获得14篇文献[10-23]。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入14项研究[10-23],涉及1 361例病人,其中治疗组693例,对照组668例。其中12项研究[10-21]报道了临床总有效率,7项研究[12-13,17-19,22-23]报道了心绞痛发生频率,7项研究[12-13,17-19,22-23]报道了心绞痛发作时间,2项研究[12,14]报道了心电图评分。所有研究均未报道不良反应事件。详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的14项研究[10-23]中,13项研究[10-18,20-23]报道了随机方法,为低风险,1项研究[19]按病人入院时间进行分组,未提及随机,为高风险。13项研究[10-18,20-23]均未描述随机隐藏法,风险评估为不清楚;14项研究[10-23]未涉及盲法,未设阳性药物对照组或安慰剂组,治疗组与对照组干预方法明显差异,评价结局为高风险。经过讨论,指出缺失盲法较大程度影响到结局。2项研究[15-16]两组纳入的样本量不同,数据是否完整未可知,风险为不清楚,其余研究两组例数相等,认为数据完整,为低风险。所有研究均未报道是否有预设结局和偏倚风险,为不清楚。详见图2、图3。

图2 纳入文献的质量评价汇总图

图3 纳入文献的质量评价比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率

12项研究[10-21]报道了临床总有效率,涉及1 095例病人,其中对照组535例,治疗组560例。异质性检验结果,I2=0%,P=1.00,采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,治疗组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=3.80,95%CI(2.55,5.66),P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组临床总有效率比较的Meta分析森林图

亚组分析,将12项研究分为蒙医辨证给药和蒙医非辨证给药。2项研究[18-19]采用辨证用药治疗,异质性检验结果,I2=0%,P=0.83,采用固定效应模型进行分析,结果显示,治疗组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=1.12,95%CI(1.03,1.22),P=0.01]。10项[10-17,20-21]采用非辨证用药治疗,异质性检验结果,I2=0%,P=0.96,采用固定效应模型进行分析。结果显示,治疗组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=1.20,95%CI(1.13,1.27),P<0.000 01]。亚组分析显示辨证给药和非辨证给药比较差异均有统计学意义,蒙药联合西药治疗冠心病心绞痛临床总有效率较高。详见图5。

图5 两组临床总有效率比较的Meta分析森林图(亚组分析)

2.4.2 心绞痛发作频率

7项研究[12-13,17-19,22-23]报道了心绞痛发作频率。异质性检验结果,I2=98%,P<0.000 01,采用随机效应模型进行分析。结果显示,治疗组心绞痛发作频率少于对照组,差异有统计学意义[MD=-4.44,95%CI(-5.91,-2.96),P<0.000 01]。详见图6。敏感性分析逐一剔除文献后异质性检验结果,I2=58%,P=0.09,采用随机效应模型进行分析,结果显示,治疗组心绞痛发作频率少于对照组,差异有统计学意义[MD=-1.51,95%CI(-1.89,-1.13),P<0.000 01],分析异质性来源可能与疗程过长有关。

图6 两组心绞痛发作频率比较的Meta分析森林图

2.4.3 心绞痛发作时间

7项研究[12-13,17-19,22-23]报道了心绞痛发作时间。异质性检验结果,I2=99%,P<0.000 01,采用随机效应模型进行分析。结果显示,治疗组心绞痛发作时间少于对照组,差异有统计学意义[MD=-2.16,95%CI(-3.20,-1.12),P<0.000 1]。详见图7。经敏感性分析,逐一剔除文献,Meta分析结果未发现明显变化。结合森林图可知,蒙西药联合治疗冠心病心绞痛有潜在优势。

图7 两组心绞痛发作时间比较的Meta分析森林图

2.4.4 心电图评分

2项研究[12,14]报道了心电图评分。异质性检验结果,I2=0%,P=0.83,采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,治疗组心电图评分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-2.57,95%CI(-2.94,-2.20),P<0.000 01]。

2.5 发表偏倚分析

对临床总有效率进行发表偏倚分析,结果显示:漏斗图左右不完全对称,详见图8。分析原因可能为纳入研究样本量有限、治疗周期不同或未系统报道阴性结果等因素造成。

图8 临床总有效率的漏斗图

2.6 主要结局指标的质量GRADE分级

根据GRADE评价指标对主要结局指标进行质量评估。由于纳入研究的文献异质性高,指标存在不一致性和发表偏倚,结局级别为中等。详见表2。

表2 主要结局指标的质量GRADE分级

3 讨 论

蒙医学理论关于心绞痛的认识及治疗历史久远,在经典著作《甘露四部》中对心刺痛进行了补充,关于发病机制进行了深入钻研与探索。《甘露四部》指出:“心为脏器之首”,其与焦虑过度、情绪变化等密切相关,病因多为赫依调节紊乱,突出了赫依治疗的重要性。蒙医学认为三根和七素可协同调节机体。病因三根分为赫依、希拉、巴达干,构成人体基本的七素,分为饮食精华、血液、肌肉、脂肪、骨骼、骨髓与精液。蒙医学将冠心病心绞痛归类为“心刺痛”范畴,心刺痛蒙医病名“朱日很·哈特勒嘎”,由于长时间的劳累或激动等因素导致体内齐素、希拉偏生、赫依相搏,引发三根、七素功能失调,贯穿于人体主要脏腑,心脏功能损伤尤其是普行赫依受损,精华与糟粕分解紊乱,导致心脉内淤积浑浊之血液,使心脉瘀塞为主要病理机制。蒙医基础理论认为,心与小肠相配,故病位在心,常累及肺、小肠等其他脏腑。治疗原则以整体调节为基础,使普行赫依(主导心脏收缩与舒张,调节血液运行)运行畅通、孔窍开启等药物,调节机体三根和七素平衡,促进精华与糟粕之分离,从而从根本上治疗及控制疾病发展[24]。

冠心病心绞痛是一种常见的心血管疾病,病理机制复杂,由于病人的心脏缺血可反射到胸骨后和其他机体表面,阵发性疼痛为主要体现,同时伴有心前区和左上肢等局部疼痛[25]。冠心病心绞痛多在情绪激动、劳累过度时发作,发病较急,对生命安全威胁较大[26-27]。蒙药的临床使用较局限,仅限于内蒙古、青海等地区。多数西医医师不了解蒙药药物作用机制,查阅文献后发现在临床应用中将两者结合的研究较少。

本次Meta分析结果显示,蒙西医结合治疗后临床总有效率升高[OR=3.80,95%CI(2.55,5.66),P<0.000 01],心绞痛发作持续时间[MD=-2.16,95%CI(-3.20,-1.12),P<0.0001]、心绞痛发作频率[MD=-4.44,95%CI(-5.91,-2.96),P<0.000 01]减少,心电图评分降低[MD=-2.57,95%CI(-2.94,-2.20),P<0.000 01]。2项研究[18,23]结果显示,临床研究过程中采用蒙药与西药结合较单纯运用西药治疗可提高临床总有效率,并减少心绞痛发作次数及心绞痛发作频率,与本次Meta分析结果一致,说明蒙西医药物结合治疗冠心病心绞痛疗效可靠。

蒙药使用的安全性备受关注,在纳入的14项RCTs研究中未报道严重的不良反应,表明其安全性良好。

本研究存在的局限性:2项研究未使用随机数字表法,均未提及盲法,可致偏倚;冠心病疗程不一致,影响结果;研究样本量有限,可致偏倚;均未提及随访,无法获得远期疗效;受限于文献数量,存在发表偏倚。总体纳入研究文献质量偏低,存在偏倚风险,今后需要高质量的研究和数据,为治疗冠心病心绞痛提供可靠、有效的循证医学依据。