高氧疗法在恶性肿瘤患者治疗中应用的研究进展

庄 严 江春平 吴俊华

南京大学医学院，江苏南京 210093

氧气治疗是现代医学中应用最广泛的治疗方法之一，是最常见的一种危重患者干预措施[1]。高氧疗法治疗肿瘤的早期研究表明，氧气治疗可以促进肿瘤的发生，随着研究的深入，越来越多的证据表明，氧气治疗通过逆转肿瘤缺氧[2]和产生活性氧[3]来发挥抗肿瘤作用，免疫功能的恢复也是一种可能的机制[4]。目前，已研发出多种能够有效改善肿瘤细胞氧含量的方法，除了呼吸高浓度氧气外，还包括碳氧呼吸（95%O2+5%CO2）诱导肿瘤高氧[5]、纳米材料递送氧气/产生氧气[6-7]及热疗通过增加肿瘤内的血流量增加肿瘤氧合[8]等方法。对于患者来说，高氧似乎是普遍安全的，因为它的副作用很少，氧中毒主要出现在使用非常大的剂量和比推荐使用时间更长时[9]。然而，尽管人们对高氧治疗的兴趣和高氧治疗相关的临床试验在不断增加，但高氧在肿瘤治疗中的应用仍处于探索阶段，需要进一步根据肿瘤类型、转移部位及治疗方式来规范化和个性化实施高氧治疗。本文就高氧疗法在肿瘤治疗中的应用进展进行综述。

1 高氧疗法的抗肿瘤作用

起初，高氧对癌细胞的影响尚不清楚。随着高氧研究的深入和对肿瘤缺氧微环境认识的加深，研究表明常压和高压吸入高氧时可以不同程度地减少肿瘤缺氧区域，对缺氧诱导因子同样有抑制作用[10-11]。正常细胞和肿瘤细胞对氧化应激变化有不同的反应，肿瘤细胞对高氧诱导的活性氧表现出更高的敏感性[12]。高氧24 h 后，癌细胞中活性氧水平较正常细胞明显升高[13]。凋亡因子（Bax、caspase 1）也参与了肿瘤细胞在高氧反应下的坏死[14-15]，高氧对肿瘤增殖的抑制作用可以通过下调MAPK 通路及抑制糖酵解代谢实现[16]。高氧（60%O2，6 h/d)抑制MYC/SLC1A5 轴驱动的细胞内代谢重编程可能是减少肺癌转移的主要机制[17]。根据目前的研究，呼吸性高氧对多种类型的肿瘤均有抑制作用，但效果差强人意。尽管呼吸高氧已被证明是消除肿瘤缺氧的有效方法之一，但在临床上单独使用高氧治疗肿瘤效果令人担忧。因此，将高浓度氧气与其他临床治疗方案相结合，有望改善其他治疗方式，最大限度地提高当前肿瘤治疗的排斥现象。

2 高氧在肿瘤治疗中的辅助作用

2.1 高氧在放疗中的应用

高压氧治疗是将氧气作为一种药物，将其溶解在血浆中，被发现能改善缺氧肿瘤细胞的供氧，这种治疗方法已与放射治疗结合用于治疗恶性肿瘤。胶质瘤治疗结果证明了常规分次高压氧后立即给予照射相比于单独治疗具有显著的抗肿瘤活性，联合组肿瘤消退率为73%，单独放疗组肿瘤消退率为29%，接受和不接受高压氧治疗患者的中位生存期分别为24 个月和12 个月[18]。早期的高压氧研究主要是促进放疗效果的实验，近年来研究人员对于高压氧是否可以改善放疗副作用产生了兴趣[19]。下颌骨放射性骨坏死是头颈部恶性肿瘤放疗后发生的一种罕见但严重的并发症[20]。患者被随机分为手术组及手术加高氧治疗组，结果显示手术组51%（18/35）痊愈，联合组70%（21/30）痊愈。尽管高压氧增加了下颌骨放射性骨坏死患者痊愈的数量，但由于招募不足，各组之间没有达到统计学上的显著差异[21]。因此，高压氧联合放疗似乎是一种有吸引力的肿瘤治疗的增效策略。高氧治疗不仅能增强放疗效果，对放疗副作用的改善也有增益。高氧治疗肿瘤是可行和有效的，特别是辅助放疗。

2.2 高氧在化疗中的应用

众所周知，肿瘤缺氧区域的药物递送和对药物的摄取受缺氧或相关酸度的影响而无法发挥药物的抗肿瘤作用[22]。现在人们普遍认为，一些化疗药物需要氧气来产生氧自由基，而氧自由基又会诱发细胞毒性，促进抗肿瘤药物的效果[23]。高压氧通过缓解肿瘤缺氧来增强化疗药物替尼泊苷诱导的STING 信号激活，提高PD-1 抗体对多种肿瘤模型的治疗效果[2]。肿瘤缺氧状态的缓解与各种化疗药物结合的研究表明，小鼠平均生存时间增加和/或肿瘤生长/转移减少[24-25]。在高浓度氧气存在下，顺铂、卡铂和紫杉醇等一线化疗药物的细胞毒性增强[26-27]。高氧疗法可以与上述一线化疗药物联合使用，促进细胞毒性药物的抗肿瘤疗效。面对不断扩大的与化疗相关的药物组合和可测量的表型，探索不同标志物与肿瘤干预之间的相互关系是必要的。临床研究越来越关注个性化治疗和生物标志物的识别，以指导个体化治疗。

2.3 高氧在免疫治疗中的应用

高氧抗肿瘤的另一种方式可能是促使机体免疫功能的恢复。高浓度氧气通过抑制CD39 和CD73 的酶活性来阻断腺苷的产生直接解除A2 腺苷免疫抑制微环境，激活T 细胞和NK 细胞的抗癌作用[28]。氧合剂和呼吸高氧联合免疫治疗，可以减少肿瘤缺氧并减弱缺氧/缺氧诱导因子-1α/A2 腺苷所导致的免疫抑制，从而发挥强大的抗肿瘤作用[28]。将高氧治疗作为单一疗法可以改善肿瘤免疫微环境，那么将高氧与免疫疗法相结合是否可以改善现有免疫疗法的局限[29]?在三阴性乳腺癌中，高氧（60%O2）不仅可以减少缺氧引起的髓源性抑制细胞分泌外泌体，还可以抑制PD-L1 蛋白表达的上调[30]。高压氧还可以通过消耗细胞外基质的主要成分，如胶原蛋白和纤维连接蛋白，促进PD-1 抗体的递送和T 细胞对肿瘤实质的浸润[31]。综上所述，高氧治疗的一个重要作用——对免疫的影响，被忽视了。呼吸高氧可以抑制缺氧-腺苷途径，并通过消耗密集的细胞外基质使T 细胞浸润到肿瘤中。尽管目前的实验只在小鼠模型上进行，还没有在人体上进行测试，但他们提供了使用氧气辅助免疫疗法对抗肿瘤的可能性。

3 未来方向及讨论

理论上，高氧治疗应用于肿瘤治疗是合理的，改善氧合可以缓解肿瘤缺氧，促进放射治疗及化疗药物的递送，同时氧合的改善可以将免疫细胞招募到肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。综合来看，虽然高氧治疗的抗肿瘤作用较弱，但其可以作为肿瘤治疗的辅助手段发挥更好的作用。高氧治疗是一种安全、有效、耐受性良好的治疗方法。然而，高氧治疗在临床应用中仍存在许多困难。例如，高氧干预的时机及氧浓度和使用时间。同时，关于高氧在肿瘤治疗中的作用机制及如何靶向特定疾病状态下的缺氧通路仍有几个重要的问题未得到解决。科学应对高氧治疗策略，认识高氧治疗与现有肿瘤治疗方法的协同效应。高氧治疗的孤立应用在一定程度上制约了其在临床实践中的进一步推广。因此，高氧治疗作为肿瘤治疗还需要进一步验证。