中医药调控相关信号通路防治心室重构的研究进展

徐 存 王保和

1.天津中医药大学研究生院，天津 301617；2.天津中医药大学第一附属医院心血管科 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381

心室重构（ventricular remodeling，VR）是心血管疾病发展过程中机体对于心肌损伤、心功能受损所做出的适应性改变，常以心室扩大、心肌肥厚和功能障碍为主要特征，是心力衰竭发生发展过程中的基本病理机制，逆转VR 这一病理过程是治疗心力衰竭的关键。在我国35 岁以上人群中心力衰竭的患病人数已达890 多万人，约占总人数的1.3%，2000—2015 年的15 年间总体患病率增加44%[1]。西医常采用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂、β 受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂等方法治疗心力衰竭，但在改善二次住院率、死亡率等方面效果不佳。中医药依据其辨证论治、见微知著、以常衡变等理论观点指导临床用药，调控信号通路将细胞外分子信号传递到细胞内发挥效应，对于干预VR 治疗心力衰竭具有独特优势[2]。因此，本文就相应药物调控信号通路防治VR 进行综述。

1 病理变化

VR 是指心肌细胞、非心肌细胞和细胞外基质发生适应不良性改变，进而出现心室腔扩大、心肌肥厚、心肌纤维化等病理性改变，导致室壁压力升高，僵硬度增加，收缩力下降。VR 主要机制：①心肌细胞发生拉伸或代偿性肥大，且常有伴随细胞的凋亡；②心肌细胞表型的改变，心肌肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MHC）基因的α、β 两种亚型再表达，α-MHC 向β-MHC转换，造成心肌细胞收缩能力降低[3-4]；③非心肌细胞的改变和细胞外基质的变化，成纤维细胞的基因高表达，分化成肌成纤维细胞，而后迁移到心肌中引起胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ的过度沉积[5]，大量细胞外基质的产生会增加室壁僵硬度，影响心脏的舒张功能和冠状动脉储备能力，最后导致心肌细胞缺血、缺氧。

2 相关信号通路

2.1 转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad 信号通路

TGF-β 是典型的纤维化生长因子，其过表达会使心肌纤维化[6]。TGF-β/Smad 信号通路的异常激活会促进胶原、细胞外基质的产生和成纤维细胞的增殖，导致心肌纤维化加重[7]。

抗纤方[8]通过调节TGF-β 信号通路抑制心脏成纤维细胞的活性减轻心脏纤维化从而减弱VR；冠心舒通胶囊[9]可大幅下调α-平滑肌肌动蛋白（alphasmooth muscle actin，α-SMA）、Smad3 和Ⅰ型胶原（collagen type Ⅰ，Col Ⅰ）的表达水平，减少心脏中胶原纤维的形成和积累，抑制TGF-β/Smad3 通路，改善心脏功能；芩丹胶囊[10]抑制TGF-β1、Col Ⅰ的蛋白水平及Smad2、Smad3、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化水平，抑制衰竭心脏mTOR 信号传导和TGF-β/Smad 通路，防止氧化应激损伤和血管紧张素Ⅱ含量增加，改善压力超负荷引起的心肌肥大、纤维化和功能障碍。

目前研究证明，多种中药活性成分可对TGF-β/Smad 信号通路发挥作用，但具体调控机制尚未明晰。此外，通过这些研究也发现TGF-β/Smad 信号通路在今后可能成为干预VR 的有效途径。

2.2 核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路

NF-κB 是负责调节先天性和适应性免疫应答的转录因子，参与炎症反应、血管平滑肌增殖和细胞凋亡[11]。NF-κB 信号通路被激活后诱导炎症因子在心肌组织聚集和胶原沉积，加重心肌纤维化[12]。

心力衰竭小鼠进行附子-甘草浸膏[13]灌胃后肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-10 水平下降，TLR4 和NF-κB 的蛋白下调，提示附子-甘草可减轻缺血引起的炎症反应，改善左室功能和结构，减轻心肌损伤；清达颗粒[14]治疗自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）可降低IL-6、肿瘤坏死因子-α 的水平，降低NF-κB 和p-NF-κB 的表达，并增加NF-κB 抑制蛋白的表达，抑制NF-κB 通路和差异表达代谢物减轻血压升高，改善SHR 的VR 和炎症；橙花叔醇[15]作为心脏保护剂，可防止高血压引起的VR，SHR 经过治疗后心脏组织中的胶原沉积减少，AT1R、ERK1/2、TLR4 等炎症介质和NF-κB 表达减少，提示橙花叔醇可通过靶向TLR4/NF-κB 信号通路，减轻高血压相关的炎症和氧化应激反应。

中医药通过抑制NF-κB 信号通路来改善VR，但其上下游仍有较多效应因子尚未被发掘，这些效应因子可能是改善VR 的良好靶点，今后研究中可注重此方面，为VR 的干预提供新思路、新方法。

2.3 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路

MAPK 在细胞信号转导中参与有害非生物应激过程，包括氧化应激、渗透压改变、DNA 损伤等。MAPK 信号通路针对细胞的应激及炎症因子等作出应答，激活或过度表达后可引起心功能降低，促进炎性反应[16]。

SHR 经芍药苷[17]干预后心肌组织炎症浸润和纤维化减少，IL-6 和单核细胞趋化蛋白-1 的水平降低，p-JNK、p-ERK1/2 和p-p38 蛋白表达下降，而肿瘤坏死因子-α 升高，提示芍药苷通过MAPK 信号通路减轻心脏肥大、纤维化和炎症，改善左室功能；益气复脉粉针剂[18]改善心力衰竭小鼠左室功能和结构损伤，并下调p-p38、p-JNK 和p-ERK1/2 的表达，抑制MAPKs 信号通路激活，进而降低心肌纤维化，改善VR 和心力衰竭；玄参活性物[19]治疗SHR 可降低p-ERK、p-JNK、p-p38MAPK 的水平，抑制ERK1/2、JNK和p38 MAPK 通路进而抑制交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，预防高血压性VR。

大量中药被发现能通过抑制MAPK 信号通路的方式减少心脏胶原蛋白的沉积，减轻心脏肥大和心肌纤维化，延缓VR 或心力衰竭的发展进程，但中药的特点是成分、机制复杂，因缺乏适当的研究方法导致目前仍难以明确大多数中药的作用机制。

2.4 NLRP3 炎性小体信号通路

NLRP3 炎性小体是一种存在于免疫和炎症细胞中的模式识别受体，其产生与炎症刺激相关[20]。病理状态下，NLRP3 信号通路的激活会引起炎症反应，使血管通透性增加，导致心肌损伤[21]。

活血潜阳祛痰方[22]治疗肥胖高血压大鼠可减少Col Ⅰ和Col Ⅲ的蛋白表达，降低NLRP3、半胱氨酸蛋白酶-1 和IL-1β 的水平，干预NLRP3/Caspase-1/IL-1β 通路减缓心脏纤维化的发展，抑制VR 和心力衰竭；鹿芪方[23]下调NLRP3、ASC、半胱氨酸蛋白酶-1、IL-1β、半胱氨酸蛋白酶-3 和Bax 的表达，上调Bcl-2的水平，减轻心肌梗死小鼠心肌肥厚，抑制NLRP3/ASC/Caspase-1/IL-1β 级联的激活减少炎症浸润，下调Caspase-3/Bax 信号减少心肌细胞凋亡，改善VR 和心脏功能。

NLRP3 炎性小体常联合半胱氨酸蛋白酶-1、IL-1β 等通路减少炎症反应和细胞凋亡，减缓心肌纤维化的发展，保护心功能。研究多使用中药复方制剂，未深入分析发挥作用的活性成分，此需进一步阐明。

2.5 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/mTOR（phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B/mTOR，PI3K/Akt/mTOR）信号通路

PI3K/Akt/mTOR 信号通路参与基因转录、蛋白质翻译和核糖体生物合成[24]，在自噬调节中被认为是唯一的抑制性通路，参与调控巨噬细胞自噬、极化和脂质代谢等，激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路，可以影响细胞的增殖和凋亡能力[25]。

心力衰竭大鼠在服用香蒲新苷[26]后基质金属蛋白酶-2、9 的表达下降，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值降低，p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR 的比值增加，提示香蒲新苷通过降低炎症因子和基质金属蛋白酶水平，改善大鼠心脏结构和心功能指数，抑制PI3K/Akt/mTOR 通路，介导心肌细胞缺氧/复氧途径的自噬；芪参益气滴丸[27]减少修复性心肌纤维化大鼠的自噬体数量，下调心肌中Beclin-1 的表达和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，上调p62 蛋白的表达，增加p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt 和p-mTOR/mTOR 的比值，调节PI3K/Akt/mTOR 通路抑制过度的心肌自噬；牛舌草总黄酮[28]降低心肌梗死小鼠体内促炎因子的水平，降低Bax/Bcl-2、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR 的比值，通过抗炎、抑制PI3K/Akt/mTOR 通路对心脏功能和VR 起到有益影响，对慢性心肌梗死损伤也具有保护作用；冠心丹参方[29]降低Col Ⅰ、Col Ⅲ和α-SMA 水平，通过调控PI3K/Akt 通路改善VR 和心脏功能。

PI3K/Akt/mTOR 信号通路发挥调控作用干预VR的过程中，其下游涉及多种效应因子，这些效应因子之间是否存在协同或者拮抗作用，尚未进行全面的研究。在今后中可进行多层次的设计，进一步探究PI3K/Akt/mTOR 信号通路与VR 的关系。

2.6 其他信号通路

2.6.1 Ca2+信号通路 Ca2+作为细胞内信号转导信使，通过传递信息调控血管舒缩、细胞增殖和凋亡等；吞噬细胞中Ca2+稳态失调会降低凋亡细胞清除率，增加疾病风险；Ca2+信号通路能通过内质网钙库操纵的Ca2+内流维持其稳态[30]。

附子水溶性生物碱[31]减少心肌梗死大鼠心肌细胞横截面积、心肌胶原和左室凋亡细胞占比，降低左室α-SMA、Col Ⅰ和Col Ⅲ的蛋白水平，通过降低兰尼碱受体2 和肌质网Ca2+ATP 酶2a 的表达、维持细胞内Ca2+循环稳态，抑制VR 改善心功能。

2.6.2 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）信号通路VEGF 可提高血管通透性、促进血管新生[32]，其过表达会使心肌细胞肥大促进VR。VEGFR2是VEGF 发挥功能的关键受体，两者特异性结合可发挥功能。VEGF/VEGFR2 信号通路在疾病发生发展中体现出加剧或抑制纤维化的两面性特征，以调节血管新生[33]。

Liu 等[34]降低心力衰竭大鼠的心脏重量/体重、左心室质量/体重的比值和B 型脑钠肽水平，上调内皮型一氧化氮合酶的表达，下调Col Ⅰa1、Col Ⅲa1、TGF-β1、半胱氨酸蛋白酶-3、VEGF 和VEGFR2 的表达，通过抑制VEGF/VEGFR2 信号通路，减少心脏纤维化和细胞凋亡，改善VR。

3 展望

综上，针对防治VR，中药单体或复方可通过调节多个信号通路发挥干预作用，进而调整心脏功能，影响VR 进程，延缓心力衰竭的发生。目前针对中医药防治VR 的作用机制研究多集中在动物实验或细胞实验等方面，缺乏足够规模的临床数据来佐证实验结论。同时，也缺乏以中医经典理论为指导的机制研究。因此，在以后的研究中，应当将临床数据和中医经典理论相结合，这对于更好地发挥中医药治疗优势病种的作用、提升患者的生活质量具有重大意义。