早防早治做好尿素循环障碍患者的长期管理

文图/《中国医药导报》特约撰稿 潘 锋 李俊霖

陆德云医师作报告

以“用爱点亮平氨成长”为主题的“尿素循环障碍第二届全国病友大会暨中国尿素循环障碍关爱日发起仪式”，2023 年7 月21 日在北京举行，大会旨在更好地提升尿素循环障碍（urea cycle disorders,UCDs）这一罕见病的诊疗水平，增强患者自我管理意识。

UCDs 是一组罕见的遗传代谢性疾病，UCDs 发病凶险，致死致残率高，由于相对罕见，临床上很多医生不认识，早期识别和诊断存在极大的困难。多位与会专家在接受采访时表示，UCDs 长期缺乏社会关注，国内整体诊疗水平发展不平衡，由于UCDs 罕见、临床认识不足、延误诊断、有效药物缺乏、患者日常护理经验缺乏等，给患儿生长发育和生命健康带来严重困扰和影响。UCDs 是一个可以长期稳定控制的罕见病，早预防、早识别、早诊断、早治疗以及后期积极有效的干预管理是改善疾病预后和患者生存的重要策略。

病因复杂 临床表现多样

武汉儿童医院遗传代谢内分泌科副主任陈晓红主任医师介绍说，人们吃的食物经过分解后一部分用于身体生长和机体修复，另一部分则分解成废物（氨）排出体外。蛋白质在体内分解代谢会产生氨，氨在肝内通过尿素循环合成尿素并随尿液排出体外，从而维持人体正常的血氨水平，如果过量的氨存在于体内则会产生神经毒性。相关研究发现，血氨水平的峰值与认知水平成负相关，也就是血氨水平越高智力受损越严重。人体内血氨水平低于100 μmol/L时，一般无异常表现，而当血氨水平高于400 μmol/L 时则会出现昏迷、呼吸困难、致残或者致死的情况。人体内氨的持续积蓄会带来不同的生理变化。当血氨水平低于200 μmol/L 时对中枢神经系统的损害是可逆的，但如不及时处理将导致不可逆的损害。Ozanne 等人的研究表明，血氨水平持续高于等于200 μmol/L，儿童死亡风险将大大增加，持续时间大于48 小时是死亡的独立危险因素。

国内外研究发现，UCDs 是由于尿素循环中所需的酶或转运蛋白缺陷导致氨合成尿素发生障碍，进而造成过量的氨积蓄体内形成高氨血症。尿素循环至少需要六种酶和两种转运蛋白参与其中，包括氨甲酰磷酸合成酶（carbamoyl phosphate synthetase，CPS）、精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）、精氨酸琥珀酸裂解酶（argininosuccinatelyase，ASL）、精氨酸酶（argininemia，ARG）、N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetylglutamate synthase，NAGS）、鸟氨酸氨甲酰基转移酶（ornithine transcarbamylase，OTC）、鸟氨酸/瓜氨酸反向转运蛋白和希特林蛋白，以上六种酶和转运蛋白中的任何一种功能产生缺陷均可导致氨合成尿素的过程发生障碍，造成过量的氨蓄积在体内并引发尿素循环障碍。UCDs 不是一种病而是一系列病，临床表现各有所不同，UCDs共有八种分型，包括鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（简称“OTCD”）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（简称“NAGSD”）、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（简称“CPS1D”)、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症（简称“ASSD”）、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症（简称“ASLD”）、精氨酸酶1 缺乏症（简称“ARG1D”）、高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征（简称“HHHS”）、希特林蛋白缺乏症（简称“Citrin D”）。国家卫生健康委员会2018 年公布的《第一批罕见病目录》中，就包含了尿素循环障碍导致的OTCD。

陈晓红介绍，UCDs 患儿会出现急性期症状和慢性期症状。UCDs 急性期表现为多器官系统损害表现，一是明显的神经系统改变，患儿可有意识地改变包括昏迷或者是意识不清或出现急性运动功能障碍，也可能会发生癫痫抽搐或伴有短暂的视觉障碍。二是消化系统表现，出现厌食、呕吐的症状，也可伴有肝衰竭，出现转氨酶急剧升高。三是精神行为异常，有些患儿会出现幻觉，也可同时出现偏执、躁狂情绪。四是脑、肝、肾等多器官功能衰竭。五是外周循环障碍，患儿表现为四肢末梢较冷、末梢循环差、面色不好、容易休克等。此外，新生儿UCDs 可能会出现呼吸窘迫、过度换气、呼吸性碱中毒、高血压、体温过低或肌张力障碍等。慢性期UCDs 的症状主要表现为神经系统、消化系统、精神行为和血液系统等出现症状。神经系统症状表现为患儿会经常出现头晕、头痛、震颤、共济失调等；消化系统症状表现为患儿反复呕吐、肝肿大、肝功能损伤、厌食等；精神行为表现为多动、学习困难、认知障碍、情绪异常、性格改变、孤独症谱系障碍以及攻击或自残行为等；血液系统症状表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、出血或者血栓等。

中山大学附属第六医院儿科主任郝虎主任医师说，对于新生儿来说UCDs 发病较为凶险，死亡率较高，误诊率和漏诊率也较高。临床第一步就是要筛查和判断患儿是否属于UCDs，随后给予诊断，这样才能做好后续的管理和治疗。一旦确诊新生儿UCDs，需要配备有高级别生命支持和治疗的NICU单元进行抢救，如果病情较为危重，在进行抢救后一定要及时转诊到能够开展CRRT、脑功能检测、ECMO 等生命支持系统的高水平医院的新生儿科进行救治，病情稳定后再考虑肝移植。

陈晓红介绍，临床诊断和评估UCDs 主要靠检查：一是血氨检测，目的是确定患儿是否出现高氨血症，血氨水平能够体现其体内氨蓄积的程度，在得到正确治疗的情况下血氨水平会降到正常水平。二是血氨基酸、酰基肉碱谱和尿有机酸分析，目的是明确尿素循环障碍的不同类型以及与有机酸血症、氨基酸代谢障碍及脂肪酸β 氧化障碍等疾病鉴别。三是基因分析，目的是明确高氨血症的遗传学病因，明确诊断，提出有针对性的治疗建议，指导家庭再生育；基因分析是目前确诊UCDs 的标准，也是携带者筛查、产前诊断和遗传咨询的关键。四是头颅CT 或头颅MRI 等影像学检查，目的是评估患者的脑部发育及损伤情况，以便及时调整治疗方案。此外，还有一些血气分析和酶活性检查。

治疗方法各有优劣

上海交通大学医学院附属新华医院（简称“新华医院”）儿童内分泌遗传代谢科主治医师陆德云介绍，根据中国台湾地区登记注册的UCDs 相关数据以及中国大陆与中国台湾人口的普查数据，推测中国大陆约有10 369 例UCDs 病例。临床将UCDs 根据发病年龄分为早发型（新生儿期发病）和晚发型（＞28 天后发病）。在欧洲，早发型UCDs 死亡率高达24%，晚发型死亡率约11%；大多数患者是通过临床发病或高危家族史（UCDs家族史或不良孕产史）筛查发现的，极少通过新生儿筛查或是产前诊断确诊。

陆德云介绍，目前UCDs 的治疗方案主要是限制蛋白质摄入的饮食治疗、降血氨药物或透析治疗以及肝移植治疗。在UCDs 急性期要限制患儿的蛋白摄入并提供充足能量，抑制内源性分解代谢，促进合成代谢。目前，一些药物对治疗UCDs 患儿的高氨血症有较好疗效。临床上比较常用的有精氨酸、苯甲酸钠、苯丁酸钠、左卡尼汀等，但苯丁酸钠和苯丁酸钠甘油酯的价格较高，很多家庭无法承受。如果未来能将这两种药纳入医保或者是免费使用，将会救助更多患儿，使更多UCDs 患儿能够长期生存。

陆德云以近端尿素循环障碍为例介绍说，肝移植也是一种治疗UCDs 的有效方法，UCDs 肝移植能使患儿高血氨得以纠正，智力发育得以维持稳定。欧洲在2008—2014 年开展了6 个大样本病例队列研究，发现近端UCDs 总体死亡率高达47%，而肝移植患者死亡率为0，提示肝移植对于近端UCDs的生存率改善明显。在另外一项研究中，5 例肝移植组存活率为100%，12 例未行肝移植组生存率仅58%，而早发型UCDs 未行肝移植的生存率仅28%。来自新华医院的研究数据显示，2004—2019 年诊断的69 例OTCD 患者，其中13 例患者接受了肝移植手术，肝移植平均年龄3 岁，最大年龄11 岁5 个月，肝移植手术后出现并发症的患者有2 例，术后1 年存活率是100%，但尚需更长的随访时间以获得更多的循证医学证据。

陆德云介绍说，截至目前，关于UCDs 的临床研究达70 余项，治疗领域主要涉及五个方面，均具有其优缺点，多数仍处于临床前研究阶段。一是针对基因变异进行基因编辑或基因替代治疗，基因治疗总体上仍存在诸多难题，一方面基因治疗可能会导致发生肿瘤的风险；另一方面可能疗效会逐年减退，需要反复注射，这样又会导致人体免疫反应的激活。二是针对异常mRNA 开展mRNA 的替代治疗，mRNA 替代治疗相较酶替代治疗相对容易，因其更加容易到达肝脏被肝细胞吸收。缺点是需要长期反复的输注。三是对功能缺陷的酶行酶替代治疗，由于UCDs 的酶都存在于细胞质或者线粒体通常不被细胞摄取，所以UCDs 的酶替代治疗很难实现。目前，只有针对精氨酸酶替代治疗的研究，在小鼠模型研究中可降低血精氨酸，但因其无法进入肝细胞中致使其无法改善高血氨及存活率。四是肝细胞或多能干细胞移植。原位肝移植是目前唯一能长期恢复肝脏尿素循环活性的方法，可明显提高患儿存活率，部分改善神经认知。但也存在一定的缺陷，如对于精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症的患者来说因其缺陷酶广泛表达，如果只进行肝移植只能解决血氨升高的问题，其他的临床症状改善不明显。人异源性肝细胞移植和间充质干细胞移植也是研究的热点，虽然存在手术并发症少的优势，但缺乏选择性生长优势，仍需饮食和药物联合治疗。五是对代谢产物进行清除的一氧化氮和小分子治疗，如自噬增强剂、法尼醇X 受体激动剂、脂质体支持的腹膜透析、微生物工程等。补充NO 减轻NO 缺乏导致的症状（如高血压），法尼醇受体X 受体激动剂和自噬增强剂通过促进尿素的生成和谷氨酰胺的生成，都有助降低血氨。

做好长期管理十分重要

郝虎说，UCDs 发病速度快，患儿在临床上一般可分为三类，第一类是临床上基因突变的位点恶性度不算特别严重者，如果临床上确诊UCDs 患儿的突变位点极其严重，那基本是很难存活的；第二类是部分女性UCDs 患儿，属于间歇性发作病症，有较大希望进入到慢性管理阶段；第三类是在救治能力较高的医院对危重的UCDs 患儿进行抢救之后，后续可进行一系列的药物稳定治疗。UCDs 患儿只有通过药物治疗或肝移植病情稳定后才能进入后续的慢性病长期管理阶段。

顾学范教授做总结点评

郝虎对长期管理好UCDs 患儿给出如下几点建议：首先，要控制好血氨，对患儿日常严格的血氨管理非常重要。UCDs 的主要发病机制就是氨对神经系统及肝脏的损害，针对UCDs 患儿开展长期慢性管理最主要的一点就是要把血氨控制好、控制住，这样患儿的智力、运动以及身体发育才能达到一个比较好的状态。如果血氨控制不好患儿就会经常出现抽搐、昏迷，每一次病情发作都是对神经系统的严重损伤。除了日常控制好血氨外，如何控制住患儿的病症发作，重点就是家长要对孩子日常生活中的行为举止要多加以关注和重视，家长的直觉是非常重要的，如果发现孩子跟以往不同就要马上送医救治。临床上绝大部分家长的判断也是准确的，一旦患儿出现头晕、头痛、共济失调等，这些都是比较严重的症状，如果到了发疯发狂的状态则说明患儿体内血氨水平较高，需要紧急处理。

其次，要避免出现代谢危象。部分患儿经过发病抢救后容易出现一些严重的代谢问题，医学上称之为“扳机事件”，避免代谢危象主要就是控制好日常蛋白质的摄入。如果需要接种疫苗家长一定要提前降低患儿的蛋白质摄入，将平时3 克左右的正常蛋白摄入量降低到1.5 克，且维持一两天后再进行疫苗接种，避免触发“扳机事件”。在UCDs 慢性病长期管理阶段，在避免代谢危象的同时要保持血氨水平要降到80 μmol/L 以下，以免长期血氨水平异常会导致患儿神经发育不良和智力发育障碍等；此外还要重视氨基酸的监测，将谷氨酰的水平降到1 000 μmol/L 以下，维持上述两个指标在正常水平十分重要。

郝虎强调，由于很多UCDs 患儿使用的蛋白质很难满足生长发育需求，因此要对他们进行长期的饮食管理，控制蛋白质摄入量，让其能够跟生长发育同步。临床上要及时监测各类氨基酸的水平，特别是异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸的水平，同时还要注意精氨酸和瓜氨酸的应用，特别是针对瓜氨酸血症的患儿，如果对瓜氨酸水平不能全面掌握，就给患儿造成严重危险，因此一定要清楚UCDs 是具体哪种类型缺陷再使用药物和饮食治疗。此外，营养剂、补充剂，包括多种维生素、矿物质，中链脂肪酸的使用也要格外谨慎。郝虎表示，很多严重的UCDs 是可以长期稳定生存的，患儿只要能在新生儿期平稳度过三个关键阶段，后期进行肝移植后再加强日常监管，UCDs 是一个可以长期稳定很好控制的疾病。

全方位推动UCDs 治疗工作

国家卫生健康委员会罕见病诊疗与保障专家委员会委员、上海市儿童罕见病诊治中心主任顾学范教授说，UCDs 相对罕见，目前还有很多UCDs 患者未被发现，也缺乏确诊数、发病率等基础性数据，全方位推动包括UCDs 在内的罕见病的治疗和保障工作需要政府、患者、医生和企业形成合力。

顾学范介绍，UCDs 群体正在开始受到社会越来越多的关注，参考国际上罕见病工作开展相关经验，目前无论国际还是国内都还没有针对UCDs 而设立的患者关爱日或纪念日。为了更好地呼吁全社会关注UCDs 群体，推动UCDs 的整体工作开展，本次会议特别发起设立“中国尿素循环障碍关爱日”的行动倡议，将每年的7 月21 日定为“中国尿素循环障碍关爱日”（Chinese UCDs Awareness Day），这一倡议对于推动UCDs 全方位工作开展具有重要意义。同时，中国首部尿素循环障碍病友家庭主题宣传片正式上线发布，宣传片通过对来自云南和浙江两位患儿家庭的记录，真实展示了UCDs 患者的病痛遭遇以及他们面临的主要困难，借此呼吁全社会关注UCDs，关爱UCDs 患者，共同为提高患者的医疗诊治、药物可及、社会保障等水平而努力。

顾学范强调，长期以来UCDs患者群体受关注度不高，针对UCDs 群体的患者服务工作并不完备，许多患者家庭在遭遇这一罕见病时由于不能及时掌握疾病的基本知识和患者的日常护理，常常手足无措，对患儿的成长缺乏系统、科学的照料，影响孩子的日常疾病管理，从而对孩子的生长发育造成严重危害，给家庭造成沉重的身心负担。为了更好地推动疾病管理水平提升，增强患者家庭对疾病的管理意识，提升患者自我健康管理以及针对患者的综合社会关怀服务，提高UCDs 宣传科普水平，在多个公益组织和临床专家们的共同大力支持下《中国尿素循环障碍患者手册》于大会期间正式发布。手册重点包括疾病介绍、治疗问题、科学认知等几大栏目，聚焦疾病知识科普、治疗手段、饮食管理、日常随访监测以及具有实操性的日常疾病护理指导。手册的推出填补国内UCDs 患者群体缺乏科学、系统疾病管理指导的空白，将更好地帮助患者做好疾病的长期管理，提升病友们的生活质量。

顾学范认为，要做到对UCDs的早识别，不漏诊，加强对医生的培训也十分重要。每个医生都有自己各自擅长的疾病领域，每个领域都有罕见病，而现在临床医生知道UCDs 的非常少见，UCDs 专科医生更少。加强对医生的培训并不是要求每个医生都能够治疗罕见病，而是希望通过学习和培训让他们了解UCDs，当临床怀疑是UCDs时能够及时将患者转诊到更高水平更有经验的医院接受进一步诊断和治疗。2018 年国家卫生健康委员会公布了《第一批罕见病目录》，涵盖121 个罕见病，不久《第二批罕见病目录》也要公布，相信随着罕见病目录的发布和培训将会有更多的临床医生知晓UCDs，实现对UCDs 的早识别、不漏诊，早预防、早诊断、早治疗。此外，药物是治疗罕见病的主要方法，但目前很多罕见病药物价格都十分昂贵，进入医保的不多，罕见病患者治疗负担沉重，药物可及性亟待提高。2023 年5 月，国家卫生健康委员会发布《第四批鼓励研发申报儿童药品建议清单》，并且近年来陆续有罕见病创新药获批上市，充分体现了国家层面对儿童罕见病患者用药的高度关注。顾学范最后表示相信，随着多项举措的落地推进，UCDs 患者的诊疗、药物可及、政策保障等将得到进一步改善。

近年来，为加强我国罕见病管理，提高罕见病诊疗能力，国家卫生健康委员会开展一系列工作。一是联合科技部、工业和信息化部、国家药监局等五部门发布我国《第一批罕见病目录》，为各部门制定罕见病相关政策提供重要依据。同时，印发罕见病目录制订工作程序，明确目录更新原则和条件，按照罕见病目录制订工作程序，适时调整更新第二批罕见病目录；二是制定《罕见病诊疗指南》，对纳入罕见病管理的121 种疾病逐一明确诊疗指南，并依托行业组织开展医务人员培训，提高罕见病规范化诊疗能力；三是建立全国罕见病诊疗协作网，对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊，充分发挥优质医疗资源辐射带动作用；四是建立了我国罕见病病例信息登记制度，收集我国罕见病的诊疗、分布等信息，为制定人群干预策略、完善诊疗服务体系、提高药物可及性等提供科学依据；五是发布《中国罕见病防治与保障事业发展》报告，总结了近年来我国罕见病防治保障现状，为各行业更好的推进罕见病工作提供政策参考。