基于数据挖掘分析中医药治疗肝豆状核变性湿热内蕴证的用药规律

周 敏,汪 瀚,忻 凌

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)是一种罕见的隐性遗传铜代谢疾病,以肝硬化、神经精神症状和肌肉骨骼畸形等多系统损伤和角膜K-F环为特征,儿童和年轻人多见,40岁以后发病较少,但也有报道67岁出现神经系统症状的病例[1-2]。西医治疗本病的原则是通过药物螯合体内过多的铜,目标是降低铜水平并尝试重新建立正常的稳态[3]。青霉胺(D-penicillamine)在HLD病人初始治疗时,50%的病人可因为脑脊液中铜离子的重新分布而加重神经系统症状,甚至造成不可逆损害[4-5]。中医药学中具有较多富含大黄、萆薢、石菖蒲等低铜高锌类的中药,具有整体调理、安全平稳、价廉效优等优势。本研究采用数据挖掘技术,探讨中医药治疗HLD湿热内蕴证的用药规律,为中医辨证治疗HLD提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料收集

通过SQL Server管理工具提取收集安徽中医药大学第一附属医院脑病中心2014年1月—2020年1月住院治疗的HLD病人的临床资料。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

HLD的诊断符合《中国肝豆状核变性诊治指南2021》[6]中的相关诊断标准,中医辨证分型符合《肝豆状核变性中医临床路径》[7]及《肝豆状核变性的中医辨证分型》[8]中的相关标准;性别、年龄、民族不限;临床资料完整;住院期间有完整的中药治疗疗程。

1.2.2 排除标准

证实病因与HLD无关的其他疾病,如帕金森病、风湿性舞蹈病及其他门静脉肝硬化等;合并肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血等危急重症无法进行中药治疗者;临床资料不完整、资料信息缺失及无法完善者;因不良反应、病情变化或无法耐受等原因而缺乏完整的中药治疗过程者。

1.3 数据规范化

参照《中华人民共和国药典》[9]对药物进行规范化处理,如“绵萆薢”规范为“萆薢”,“麸炒枳壳”规范为“炒枳壳”。参考《中药学》[10]对药物性味进行规范化处理,如:“大寒、微寒”统一为“寒”,“大热”统一为“热”,“微酸、酸涩”统一为“酸”。

1.4 统计学处理

运用Excel表格工具建立数据库,统计用药频次、性味归经,中药类别、剂量等;运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对使用频次排名居前20位的中药进行关联规则和聚类分析,采用Apriori算法获得常用药物组合及核心组方;使用SPSS Statistics 23.0统计软件对使用频次排名居前20位的药物进行因子分析,首先进行KMO和Bartlett′s球形检验,以确定是否可进行因子分析,然后提取公因子,生成碎石图,通过最大方差法进行因子旋转进一步获得空间旋转元件图。

2 结 果

2.1 一般资料

根据纳入与排除标准最终纳入病人3 156例,其中,男1 872例,女1 284例,年龄3～67岁,其中,10～39岁为HLD湿热内蕴证病人的主要集中人群。详见表1。

表1 3 156例湿热内蕴型HLD不同年龄段性别分布

2.2 高频中药

3 156例病例共使用中药38 699次,涉及中药391味。排名居前20位的中药频次均≥400次,用药频率均≥12%,其中,用药频率≥50%的中药依次为大黄、黄连、半枝莲、萆薢、黄芩和穿心莲。详见表2。

表2 排名居前20位中药频次分布

2.3 性味、归经分布

药物性味分布以寒、平性为主,苦、甘居多(见表3),多归于肝、脾、肺、胃经(见表4)。

表3 药物性味分布

表4 药物归经分布

2.4 中药类别分布

391味中药共涉及20种类别,排名居前5位的类别分别为:清热药、利水渗湿药、活血化瘀药、补虚药和泻下药。详见表5。

表5 中药类别分布

2.5 关联规则分析

使用Apriori算法获得频繁项集,设置提升度≥1,支持度≥50%,置信度≥90%,支持度越高,药物关联出现频率越高。结果显示,大黄、黄连为关联度最高的药对,也为核心药对。详见表6。

表6 药物关联规则分析

2.6 复杂网络分析

对使用频次排名居前20位的中药进行复杂网络分析,圆圈大小及线条交叉代表药物之间链接的程度,圆圈越大、线条越密集代表药物之间的关系越强。最终获得核心处方:大黄、黄连、黄芩、半枝莲、穿心莲。详见图1。

图1 使用频次排名居前20位中药复杂网络图

2.7 聚类分析

对使用频次排名居前20位的中药进行聚类分析,共获得6类药物组合:第1组,大黄、黄连、半枝莲、穿心莲、黄芩、萆薢;第2组,当归、白芍;第3组,白术、黄芪;第4组,陈皮、厚朴;第5组,郁金、甘草、茯苓;第6组,金钱草、莪术、姜黄、泽泻、丹参。详见图2。

图2 使用频次排名居前20位中药聚类分析树状图

2.8 因子分析

首先通过Bartlett′s球形检验和KMO检验,结果显示,KMO=0.761>0.500,F=14813.280,P<0.001,说明数据存在因子内部结构,可进行因子分析。取特征值>1,累积方差贡献率58.442%(见表7),设置载荷系数最小值为0.4,共提取出6个公因子。选用最大方差法进行因子旋转,根据生成的碎石图陡峭程度可看出各因子的重要程度(见图3),进一步获得排名居前20位中药空间旋转图(见图4)。

图3 排名前居20位中药因子分析碎石图

图4 排名前居20位中药旋转空间图

表7 排名前居20位中药因子成分

3 讨 论

HLD发病年龄较广,以5～35岁为常见高发人群[11-12]。本研究通过数据挖掘获得的3 156例病人中,男女之比约为1.46∶1.00,病例多集中在10～39岁,与《中国肝豆状核变性诊治指南2021》[6]中描述的年龄相近,提示本病好发于青少年阶段,因此早期筛查和诊断对改善预后、提高生存质量具有重要意义[13]。

中医学无HLD的病名,但根据肢颤、腹胀、黄疸等临床表现,可将其归为“肝风”“颤证”“鼓胀”等[14]。杨文明等[15]较为系统地提出了本病的病机发展,主要以肝肾不足、气血亏虚为发病基础,加之铜毒内生,酿生湿热,蕴久化火,引动肝风,临床期多见湿热内蕴证,病之后期痰瘀胶结,形成癥瘕积聚。在治疗上,杨任民等[16]反复筛选从小便排铜之中药,拟定并不断更新清热解毒、通腑利湿之肝豆汤,可有效增加尿铜的排出和改善血铜氧化酶,总有效率达84.1%。本研究结果显示,大黄为HLD湿热内蕴证使用频率最高的中药,黄连次之。现代研究表明,大黄内含有的大黄酚可通过调节超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)的活性,降低自由基对肝细胞的损伤,并可以改善星形胶质细胞的功能障碍,发挥神经保护和修复作用[17]。黄连内包含的甲基黄连碱等成分是天然的免疫剂,可增强细胞免疫,并具有利胆作用,且因其具除烦之效可用于改善HLD合并的焦虑、狂躁等精神症状,多途径、多机制、多环节的发挥了中药治疗本病的优势[18-19]。在药性方面,以寒、平为主,苦、甘居多,多归于肝、脾之经,清热药和利水渗湿药使用最多。因内生、外受而来之铜毒易蓄于肝胆,疏泄失常损及脾之健运,致湿浊内生,蕴而化热,故医家主张从脾论治HLD,采用益气健脾、化湿和中之法,以恢复脾之健运,不断充养后天之本[20]。又因肝风之症常有肢体颤振、手足蠕动、步履维艰,甚至肌肉强直挛缩、言语含糊等表现,金平等[21]主张疏肝泄浊与清利湿热同用,选用柴胡、郁金、大黄、萆薢等类,气行则津液得以输布,湿邪自去,热不易生,症状亦除。苦泄清热,甘温除湿,紧扣湿热内蕴之机制,清热、利水渗湿之品的使用体现了中医治病求本的治疗原则,符合现代医家治疗本病的基本思路。

通过聚类分析、复杂网络图及因子分析发现,肝豆汤是治疗HLD湿热内蕴证的核心组方。实验研究发现,肝豆汤对鼠脾脏具有一定的排铜作用,可改善脾脏的免疫功能紊乱、调节高脂饮食小鼠肝组织中总胆固醇合成代谢、干扰脂肪合成、保护肝功能、辅助增强机体免疫[22-23]。聚类分析发现,第2组和第3组与因子分析中的F4和F6相同,为气血双补常用药物组合,“正气存内,邪不可干”,杨文明治疗HLD多从气血论治,认为HLD各个病理阶段演变均以气血亏虚为基础,主张尽早使用补益之法可促进机体正常生理功能的发挥[24]。丹参、莪术、郁金、姜黄等活血化瘀类中药在本研究中的出现频率较高,聚类分析和因子分析进一步验证了活血化瘀法在HLD湿热内蕴证中不可缺少的重要地位。研究显示,活血养髓之姜黄、赤芍等可有效减少细胞凋亡和减轻脑内沉积铜的直接损害,切断神经损伤通路,保护神经细胞[25]。此外,活血化瘀药物的组合代表了疾病相关证候要素的演变过程,反映了疾病某一阶段本质的改变[26]。韩辉等[27]通过大样本证候调查研究发现,湿热内蕴证型仅为本病某一阶段的证候,痰浊、瘀血是基本的病因病机;进一步分析其病理变化发现,湿聚成痰、热灼津血、血滞为瘀,由此湿热内蕴衍化成痰瘀互结,体现了中医发展、变化的理论观点。治疗上主以化痰散结、祛瘀通络,肝豆灵汤[28]由国家重大疑难疾病(肝豆状核变性)防治中心安徽中医药大学第一附属医院脑病中心创制,选用高锌低铜之中草药郁金、姜黄、黄连、莪术、丹参、陈皮、大黄、金钱草、泽泻为基本药物组成,并在临床使用中不断验证其有效性。方中郁金、姜黄、莪术、丹参均为本研究中的高频药物,皆有活血化瘀之用。研究显示,郁金、姜黄和丹参可降低血清转氨酶水平及肝细胞凋亡程度,改善肝纤维化水平;莪术可拮抗内皮素-1(ET-1)引起的血管收缩增加肾血流量,改善肾脏微循环[29-31]。金钱草、泽泻和陈皮居于高频药物的第10位、第11位和第13位,其中金钱草可增加铜离子的络合作用,促进尿铜的排出;泽泻能降低血脂异常大鼠的血脂、脂肪酸代谢以及肝内脂质沉积,减轻肝脏脂肪性改变;陈皮具有降低结肠炎的炎症反应和恢复受损屏障等作用,保护消化道黏膜和预防出血[32-34]。诸药合用,体现了祛痰化瘀、活血散结、疏肝利胆排铜之效。

数据挖掘技术可在中医药领域的大量用药信息中寻找潜在的、有意义的治疗规律和关联,通过一系列的数据挖掘分析方法,能够较好地处理模糊、非线性、不完整的数据,有利于促进中医药标准化、数字化及信息化发展,是中医药现代化发展不可或缺的重要环节[35-36]。

综上所述,本研究结果显示,清热解毒、通腑利尿之肝豆汤是治疗HLD湿热内蕴证之核心处方,大黄为君药,补益气血之当归、黄芪,活血养髓之姜黄、郁金、莪术等有重要的协同增效作用,符合本病早期多虚、后期多瘀之病理变化。