吲哚布芬治疗不稳定型心绞痛疗效的系统评价

孟亚锋,张亚楠,秦 雷

不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)主要是由于不稳定斑块的破裂,造成裂口处纤维蛋白沉积及凝血酶形成,从而引起血小板在局部聚集、黏附,最终导致血管内急性血栓形成[1]。不稳定型心绞痛的治疗主要包括抗血小板、降血脂、稳定斑块、控制心室率、扩张冠状动脉等,其中,抗血小板治疗成为不稳定型心绞痛治疗策略的关键环节。阿司匹林在心血管疾病的预防与管理中较常见,但其可增加消化道出血风险,指南中已禁止应用于明确有消化道出血疾病的病人[2]。新型非甾体抗炎药吲哚布芬通过可逆地抑制血小板环氧化酶,进而抑制血小板聚集,与传统非甾体抗炎药一样有效且具有更好的胃肠道耐受性[3]。阿司匹林的药效持续时间较长且不可逆,吲哚布芬对血小板聚集的初始抑制作用与阿司匹林相当且抗血小板聚集作用减弱的速度比阿司匹林更快[4]。本研究对吲哚布芬在不稳定型心绞痛病人中的疗效及安全性进行系统评价,为临床医师选择吲哚布芬治疗心血管疾病提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索1992年8月1日—2022年5月1日PubMed、EMbase、the Cochrane Library、MedLine、中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)、中国生物医学文献(CBM)等数据库中吲哚布芬治疗不稳定心绞痛的随机对照试验(RCT),同时追溯纳入文献的参考文献。文种仅限中、英文,采用自由词的检索策略,中文检索词包括吲哚布芬、不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、随机对照试验。英文检索词包括Indobufen、unstable angina pectoris、acute coronary syndrome、random allocation、randomized controlled trials。

1.2 纳入标准

纳入符合WHO制定的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[5]中关于急性冠脉综合征(ACS)的诊断标准且均为不稳定型心绞痛者。干预措施:试验组采用国产吲哚布芬或联合氯吡格雷治疗,对照组常规给予阿司匹林和(或)氯吡格雷治疗,两组根据临床情况可适当给予硝酸酯类、他汀类等其他常规治疗。结局指标为临床疗效(心绞痛发作次数、心绞痛持续时间、两组临床总有效率),不良反应(胃肠道反应、消化道出血、皮疹等)。排除综述、重复发表的文献、非RCT。

1.3 文献筛选、资料提取

由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取数据并对纳入研究进行质量评价,如遇分歧可讨论解决或由第3名研究者裁决。应用自制的表格提取数据,主要包括文献的基本信息、样本量、年龄、性别、干预措施、疗程及结局指标等。

1.4 文献质量评价

参照Cochrane评价手册5.1.0[6]对纳入研究进行方法质量学评价,评价条目包括是否随机,是否存在分配隐藏,是否对研究对象、研究实施者及结局测量者采用盲法,有无退出及失访,是否选择性报告研究结果,有无其他偏倚来源。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3软件对数据进行Meta分析。定量资料以均方差(MD)表示,定性资料以优势比(OR、RR)表示,各效应量计算95%置信区间(CI)。异质性水准为:若P>0.1且I2<50%,提示具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.1和(或)I2≥50%,提示异质性较高,采用随机效应模型进行Meta分析。若I2>75%,提示异质性过大,不能进行合并,需进行敏感性分析以检测结果的稳定性或进行亚组分析找出异质性来源。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初步检索获得相关文献310篇,最终纳入12个RCT[7-18],涉及病人1 322例。详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入研究基本特征

2.3 方法学质量评价

纳入的12项研究[7-18]均采用了随机化的方法,其中8项研究[7,9-12,14-16]采用了随机数字表法,1项研究[13]按照就诊顺序,3项研究[7,11,16]采用了双盲,其他均未提及盲法,所有研究均无退出及失访人员,未发现有选择性报告研究结果情况,其他偏倚来源不清楚。详见图2。

图2 文献偏倚风险评价汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛发作次数

9项研究[7-12,14,17-18]报道了心绞痛发作次数,异质性检验显示,I2=68%,P=0.002,各研究间异质性较大,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组心绞痛发作次数低于对照组,差异有统计学意义[MD=-0.55,95%CI(-0.77,-0.32),P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组心绞痛发作次数比较的森林图

2.4.2 心绞痛持续时间

3项研究[10-12]结果报道了心绞痛持续时间,异质性检验显示,I2=0%,P=0.87,各研究间具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组的心绞痛发作持续时间较对照组明显缩短,差异有统计学意义[MD=-2.39,95%CI(-3.01,-1.76),P<0.000 01]。

2.4.3 临床总有效率

10项研究[7-9,11-17]报道了两组的临床总有效率,异质性检验显示,I2=57%,P=0.01,各研究间异质性较大,采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组临床总有效率优于对照组,差异有统计学意义[RR=1.17,95%CI(1.10,1.26),P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组临床总有效率比较的森林图

2.4.4 胃肠道反应

6项研究[7-8,11,15-16,18]报道了胃肠道反应情况,异质性检验显示,I2=0%,P=0.80,各研究间具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组胃肠道反应发生率低于对照组,差异有统计学意义[OR=0.27,95%CI(0.15,0.48),P<0.000 1]。详见图5。

图5 两组胃肠道反应比较的森林图

2.4.5 消化道出血

5项研究[7-8,11,15,18]报道了消化道出血情况,异质性检验显示,I2=0%,P=1.00,各研究间具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组的消化道出血事件发生率低于对照组,差异有统计学意义[OR=0.13,95%CI(0.03,0.51),P=0.003]。详见图6。

图6 两组消化道出血情况比较的森林图

2.4.6 皮疹发生率

4项研究[7,11,16,18]报道了皮疹发生情况,异质性检验显示,I2=0%,P=0.99,各研究间具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组皮疹发生率略低于对照组,但其差异无统计学意义(P=0.19)。

2.5 发表偏倚

对纳入研究最多的结局指标(临床总有效率)进行漏斗图分析,10项研究基本呈对称性分布,说明发表偏倚较小。详见图7。

图7 临床总有效率的漏斗图

3 讨 论

不稳定型心绞痛主要由于冠状动脉血管内不稳定的斑块破溃后导致血小板激活、聚集和血栓形成,造成血管阻塞,其中不稳定型心绞痛的血栓为白色或灰色血栓,血栓主要成分为血小板及纤维蛋白[19]。因此,抗血小板治疗显得尤为关键,指南推荐主要以阿司匹林为主联合其他抗血小板药物的双抗治疗,但部分病人在服药过程中不能坚持,尤其是对胃肠道基础差或易出血的病人,多由于阿司匹林所致的胃肠道反应及出血风险相对较高[2]。

吲哚布芬作为新一代抗血小板药物,能有效抑制血小板环氧化酶1(COX-1)活性,与标准剂量阿司匹林的生化、功能及临床效果相似[20]。此外,吲哚布芬还具有抗凝、舒张血管、抑制单核细胞组织因子、抗纤维化等多方面的作用[21]。本研究共纳入了12项研究,涉及病人1 322例,纳入研究均采用了随机化原则,其中8项研究采用了随机数字表法,1项研究按照就诊顺序,3项研究采用了双盲,所有研究均无退出及失访人员,未发现有选择性报告研究结果情况。Meta分析结果显示,在治疗的有效性方面,试验组的临床总有效率优于对照组,差异有统计学意义[RR=1.17,95%CI(1.10,1.26),P<0.000 01],主要由于吲哚布芬相比于阿司匹林和(或)氯吡格雷,能够显著降低心绞痛的发作次数[MD=-0.55,95%CI(-0.77,-0.32),P<0.000 01]及心绞痛持续时间[MD=-2.39,95%CI(-3.01,-1.76),P<0.000 01]。在治疗的安全性方面,试验组胃肠道反应[OR=0.27,95%CI(0.15,0.48),P<0.000 1]及消化道出血情况[OR=0.13,95%CI(0.03,0.51),P=0.003]均低于对照组。在皮疹发生率方面,试验组略低于对照组,但差异无统计学意义(P=0.19)。对纳入10篇以上的结局指标进行漏斗图分析,发现无明显发表偏倚。

本研究结果表明,吲哚布芬在不稳定型心绞痛病人中应用安全可靠,与既往研究结果一致。如Latib等[22]的研究显示,在支架植入术后,若对阿司匹林不耐受病人,替代使用吲哚布芬也可降低心肌梗死发生率及心源性死亡率,且不良反应较少。另有研究显示,吲哚布芬对比阿司匹林,具有良好的胃肠道耐受性并可减少出血并发症的发生,表明吲哚布芬可被认为是一种在动脉粥样硬化血栓事件管理中具有明确作用的药物[23]。

4 小 结

本研究纳入文献中关于吲哚布芬的临床研究样本量较少,缺少大规模的随机对照试验,干预措施中对照组受使用氯吡格雷的影响,可能对结局指标造成一定偏差,尤其在心绞痛发作次数方面异质性较大,由于缺乏相关数据,无法通过比较对使用氯吡格雷等进行亚组分析。

综上所述,吲哚布芬可改善不稳定型心绞痛病人症状,并减少药物不良反应的发生,由于本研究受纳入研究质量及样本量所限,其结论尚需更多的多中心、大样本RCT进行验证。