基于数据挖掘探讨“脾不散精”治疗痴呆方药的规律

赵凌霄,吕 红,呼兴华,许建秦,李 玲

痴呆(dementia)指认知功能的获得性损害,包括注意、执行、学习和记忆、语言、视觉空间功能和社会功能认知损害等,其程度足以影响病人的日常生活和社会交往,是一种以认知损害为特征的临床综合征[1]。现代中医范畴内的痴呆是由髓减脑消、神机失用导致的神志异常疾病,以呆傻愚笨、智能低下、善忘等为主要临床表现,包括阿尔茨海默病、血管性痴呆等[2]。尽管历代中医医家大多以心肾为主论治痴呆,但是现代医家在传统认识基础上及临床实践中以脾为主论治痴呆,注重益气开窍而多获良效,而“脾不散精”是以脾为主论治痴呆的核心所在。中医传承计算平台由中国中医科学院中药研究所提供,广泛应用于医案的整理分析、方药的规律总结、名老中医经验的传承等[3]。本研究利用中医传承计算平台(V3.0),探讨近10年基于“脾不散精”理论治疗痴呆的中医内涵及方药组成规律,以期为痴呆的临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知网、万方数据库、维普数据库,以“脾”“痴呆”为检索主题词,以“主题”为检索项,匹配为“模糊”;检索时限为2010年1月1日—2021年1月1日。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:选择中医、中西医结合治疗痴呆症与脾的文献;包含从脾论治、脾不散精与痴呆进行论治的文献;含方药、证型、治法的文献。排除标准:组方不完整、无剂量的文献;方药剂型为胶囊、膏方的文献;少数民族医药论治的文献;重复出现的方药。

1.3 数据录入及规范

参考2020年版《中华人民共和国药典》[4]对中药名称进行规范,如“枸杞”统一为“枸杞子”,“丹皮”统一为“牡丹皮”,“熟地”统一为“熟地黄”,“炙甘草”“生甘草”统一为“甘草”,“广陈皮”统一为“陈皮”,“仙灵脾”统一为“淫羊藿”等。参考《中医神志病临床诊疗指南》[5]对辨证、治法进行规范。

1.4 统计学处理

借助中医传承计算平台(V3.0)软件对医案数据进行统计和功能分析。

2 结 果

2.1 文献及药物筛选结果

共检索获得相关文献886篇,整理后获得方药50首,包含中药125味。

2.2 四气、五味、归经统计

通过“统计分析”模块获得药物的四气、五味分布以温性、甘味居多;药物的归经分布以脾经、心经、肝经、肾经居多。详见图1～图3。

图1 药物四气分布雷达图

图2 药物五味分布雷达图

图3 药物归经分布雷达图

2.3 辨证证型、治则治法统计

通过“证候统计”“治则治法”模块获得辨证证型频率分布排名前5位的辨证证型频率分布、治则治法频率分布特征。详见图4、图5。

图4 辨证证型频率分布图

图5 治则治法频率分布图

2.4 方剂分析

通过“方剂分析”模块获得使用频次≥10次的药物有17味,其中,使用频率排名前3位的为石菖蒲、白术、黄芪(见表1)。设定支持度为10,置信度为0.9,获得56组药对和药物组合,包含药物13味(见表2)。

表1 使用频次≥10次的药物

表2 56组药对和药物组合

2.5 关联规则分析及可视化网络

通过“关联规则”模块获得12条关联规则(见表3)和网络拓扑图(见图6),其中,核心药物关系由白术、茯苓、当归、石菖蒲、黄芪、党参等所组成。

表3 药物组合的关联规则(置信度≥0.9)

图6 药物关系网络拓扑图

2.6 聚类分析

通过“关联规则”模块,聚类个数设定为“3”,获得使用K均值聚类的核心组合及方剂聚类分析图。详见表4、图7、图8。

表4 聚类分析核心组合

图7 Kmeans算法+聚类方剂聚类分析

图8 Kmeans算法+回归模拟方剂聚类分析

3 讨 论

3.1 中医基于“脾不散精”对痴呆的认识

3.1.1 从衰老的角度论脾与痴呆的关系

痴呆是一种进行性衰老性疾病,是在衰老的病理性基础上发生的,而脾胃虚衰在病理性衰老的过程中发挥着重要作用。研究表明,年龄的增长和衰老的进展是痴呆发病的重要因素,在70～80岁的人群中,当年龄>85岁,年龄每增加5岁,痴呆的患病率提升2倍,85岁以上人群的患病率为30%[6-7]。《素问·玉机真脏论篇》曰:“脾为孤脏,中央土以灌四傍。”揭示了脾居躯体的中央位置,具有灌溉营养周身的生理功能。《圣济总录》曰:“按土为万物之母,在人脏腑,则从脾胃应之。故万物非土不生,人身五脏六腑非脾胃不养。”即脾为后天之本,运化五谷精微,化生气血,滋养五脏,亦为五脏之本。若脾失健运,胃气不足,水谷精微失于运化,一是气血生化失源,影响生精化髓,充养脑府;二是脾虚胃弱,津液疏行,水湿不运,凝聚为痰饮湿浊,脾主统血摄血,脾虚或血虚、血瘀,或血逸脉外,均与脾胃之升清降浊失常有关,则痰饮、湿浊、瘀血不循常道,阻于脑窍心脉;三是气血化生不足,脏腑失养,会进一步加剧人体病理性衰老的进程。

脾肾与衰老的关系尤为密切。肾为先天之本,主生长、发育和生殖,肾之精气的充盈与否,与人的生长、发育、衰老密切相关。脾肾之间,先天后天之间相互滋养为用,生命早期的胚胎阶段,来源于生殖之精的先天之精是人体主要的发育生长的源动力,出生之后亦是生长生殖的物质基础,推动资助后天之精的化生,之后则需要脾胃运化的后天之精不断充养,进而化生肾气肾精,主人体的生、长、老、壮、已的生命过程,肾气肾精的进一步充盛而生化脑髓,即脑由髓聚而成。脾胃运化的先天之精充沛,肾气肾精充足,人体的生长发育过程得以正常进行,髓海得养,脑发育健全,则能善记忆,生神智。反之,若后天之精无法充养资助先天之精,在生理性衰老的过程中,首先会出现肾气不足,肾气不足影响脾气虚,脾气虚会进一步加剧肾气虚,二者形成恶性循环,脾健运失职、气不摄血,从而气血亏虚,痰瘀阻络,加剧病理性衰老的进程,进而脏腑虚衰,髓亏脑空,痰浊、瘀血阻塞脑窍,则发于善忘,反应迟钝,智能低下等症。脾胃虚衰是病理性衰老中导致痴呆发生以及进展的重要因素,对于痴呆的防治应当以脾胃为切入进行探讨。

3.1.2 从“脾藏智”的角度论脾与痴呆的关系

现代中医将痴呆归属于神志病,中医将神分为魂、神、意、魄、志,分别归藏于五脏,如《素问·宣明五气篇》所言:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,肾藏志,是谓五脏所藏。”《难经》进一步丰富为“五脏藏七神”理论并最早提出了“脾藏智”的理论,如《难经·三十四难》曰:“五脏有七神,各何所主也?然:脏者,人之神气所舍藏也,故肝藏魂,肺藏魄,心藏神,脾藏意与智,肾藏精与志也。” “智”为“智慧、聪明、聪敏”之意。智是神志活动的综合体现,其产生与五脏神志密切相关。尤其是脾在智的产生和活动中有着重要的作用。吕凌等[8]对“脾藏智”进行了朔源考证,“脾藏智”萌芽孕育于《黄帝内经》,首次提出于《难经·三十四难》,发展于《华氏中藏经》,明确提出于《本草纲目》,丰富于明清时代,如明代医家张世贤的“五脏七神图”直观地表现了“智为脾所藏”的关系;明代薛己在《保婴撮要·变蒸》“至二百八十八日九变,生己属足太阴经,脾藏意与智”对其进行阐述;清代张志聪在《黄帝内经灵枢集注·热病》指出脾胃为外邪所伤可引起神智改变;清代罗美在《古今名医方论·归脾汤》强调了“脾藏智”的重要性以及与心藏神的统一性等,得出脾之健运强盛与智之聪睿敏捷密切相关的结论。由此可见,历代医家早已对“脾藏智”有着充分的认识和深刻的理解。

“脾藏智”是脾的基础生理功能、生理特性及其派生的更高的神志活动集中体现,中医认为气血是构成人体基本的物质,神志是气血所化、脏腑所藏的更高级的生命活动。脾藏营舍意,主思,营为营气、营养、营运之义;意为意识、回忆之义;思为思虑、思考之义,其关系为脾运化水谷以生营气、精微并营运营气、精微以养意。思是在脾发挥气机枢纽作用激发、调节、推动应对外界刺激下所产生的内在心理变化,主要表现为思虑、思考。意与思是智形成过程中的重要环节,脾藏营、舍意、主思是“脾藏智”的基础,也是“脾藏智”的重要体现。脾藏营、营舍意主要体现了脾化生、输布精微、营气以“营”养“意”的生理,是脾主神志的物质基础[9]。脾主思体现了脾是气机枢纽,在外界的作用下应激产生内在的心理情志变化,是脾所主神志的内在机制。脾主智主要体现在营有所藏、意有所舍、思有所主的基础上,认识、记忆、觉察、分析、判断等思维功能正常敏锐是脾主神志的最高要求[10]。脾之运化、统血失常、气机枢纽失常,“脾藏意”情志异常均可致使气亏血虚,或水停为痰,或血滞为瘀,或蕴积成毒,上蒙清窍,使心神失养、脑髓失荣,导致痴呆[11]。痴呆、癫狂等神志病可从脾论治。

3.1.3 “脾不散精”与痴呆的关系

“脾气散精”首见于《素问·经脉别论篇》:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺。” 阐述了水谷的纳、化、运,精微转输至全身的过程,气血生化充盛,人体生理活动正常,才能不断提供足够的营养物质,使思维意识活跃。在病理状态下,各种病理因素损伤脾胃,不仅影响到脾的健运,运化功能失常,不能运化水谷精微布散周身,转输和散精功能减退,而且脾胃之气机枢纽功能也受影响,不能升清降浊,此时在机体内,即使水谷化为精微,也不能转运至脏腑,从而使其滋养不敷,即谓“脾不散精”[12]。“脾不散精”不仅意味着脾运化不及,同时脾胃气机枢纽的作用失灵,脾升清不足,胃气虚弱,升降功能失调,清者不升,浊者不降,脑窍阻滞失养而失于通利清灵。梁海凌[13]认为脾脑存在密切相关性,脑肠肽和脑-肠轴是脾(肠)、脑相关的物质基础与重要环节,神志疾病从脾论治是有效的方法和途径。黄薰莹等[14]从香入脾及脾藏意探讨论治痴呆、癫痫等神志病;郭徵艺等[15]以“脾不及”为切入点,法以益气开窍,也为从脾论治痴呆提供了理论依据及临床思路。随着当代医家对脾脏象研究的不断深入,“脾不散精”不仅广泛应用于糖尿病防治的研究中,“脾不散精”在对痴呆、癫痫等神志病的研究中也越来越获得重视[16]。

综上所述,脾不仅与衰老密切相关,“脾藏智”理论也有着悠久的研究历史与充足的理论依据,结合历代医家对脾脏象理论的研究与脾的生理功能以及生理特性而言,“脾不散精”正是二者核心关键所在。基于“脾不散精”从脾论治以益气开窍法防治痴呆,古代医家早已注重此法的应用,如《备急千金要方·卷十四》之开心散、菖蒲益智丸,《圣济总录·补益门》之远志散,《古今医鉴·健忘》之状元丸,《辨证录·呆病门》之洗心汤等,也有必要注重利用现代的科技手段研究探讨其方药组方规律,基于“脾不散精”治疗痴呆的文献进行数据挖掘有着重要意义。

3.2 中医古籍对从脾论治痴呆的方药规律

中医学先贤对痴呆有较早的认识,对此疾病描述和治疗也早有记载,汉代《华佗神医秘传·华佗治痴呆神方》首见“痴呆”一词,明代张景岳首倡“痴呆”病名[17]。本病的病因病机以年老体虚,七情内伤,久病不复而致气血亏虚、肾精不足、脑髓失养或痰瘀气火阻于脑窍而发。病位在脑,与心、肾、脾、肝有关。治则以扶正祛邪、标本兼治,虚者以补虚扶正、填精充髓,实者以化瘀开郁通窍。收集中医古籍中有关痴呆的文献及脾藏象理论有关的内容,探究从脾论治痴呆的中医内涵机制,并使用数据挖掘技术,总结出中医临床从脾治疗痴呆的复方用药规律,为痴呆的中医临床防治提供思路及参考。

本研究结果显示,药物四气分布以温居多,五味分布以甘居多,归经以脾居多,从证型频率分布及治法频率进一步印证了“脾不散精”之痴呆常有肾虚精亏及痰瘀等病理产物产生。药物应用频次最高为石菖蒲,其次为白术、黄芪。使用频次排名前3位的药物组合为白术→茯苓,石菖蒲→茯苓,石菖蒲→黄芪,石菖蒲→白术,药物频次应用及药物组合频次应用中,石菖蒲的应用较多。石菖蒲味苦,性辛温,归心、胃经,具有醒神益智、开窍豁痰、化湿开胃之功效。研究表明,石菖蒲提取物挥发油β-细辛醚、α-细辛醚可透过血脑屏障,改善血脑屏障的通透性,提高药物在脑组织中的血药浓度及生物利用度,并对中枢神经系统有兴奋和抑制的双向调节作用,石菖蒲提取物可用于治疗老年痴呆症、帕金森症、癫痫等中枢神经系统疾病[18-20]。由药物组合的关联规则分析可知,治疗“脾不散精”所致痴呆的核心药对组合以益气、健脾、开窍药为主。

聚类分析获得3组新方,第1组:石菖蒲、茯苓、远志、人参、党参,此组合为开心散加党参,开心散最早记载于《千金方》,主要功用为“补气养心、益智开窍”,是治疗“健忘”“痴呆”“郁证”等神志病的经典名方,研究显示,此方可通过抗细胞损伤及凋亡、保护神经细胞、促进神经细胞生长、抑制炎症反应,影响突出信息传递等改善记忆以抗痴呆的发生及进展,临床以健脾益气开窍作为应用基础[21]。第2组为黄芪、益智仁、石菖蒲、川芎、三七,与第1组功用相似,为增加行气、活血之药物。第3组为白术、茯苓、当归、石菖蒲、熟地黄,为补气阴、健脾、开窍之药物。Kmeans算法+聚类方剂聚类分析显示,通过聚类分析所得的3个核心组合,其医学统计意义为所收集而来的方剂可由此3个核心组合化裁而来。Kmeans算法+回归模拟方剂聚类分析显示,3组药物较为集中且较均匀分布于回归曲线两侧,具有一定的医学统计学意义,即表示与此核心组合组成类似。由此可见,以益气开窍之法治疗痴呆不是单纯“补脾”,而且要使脾气健运枢机通达,进而意通思达,神志明慧,方能达到健脾益智的效果。

4 小 结

综合所述,本研究通过中医传承计算平台(V3.0),分析近10年相关文献,从“脾不散精”角度对治疗痴呆的方药深入挖掘发现,“脾不散精”与痴呆密切相关,或本于气血虚衰、脑髓失养,或标因痰凝瘀结阻窍,均在痴呆形成的过程中有重要作用。脑居颅内,由髓汇集而成,所谓“诸髓者皆属脑”,需要“脾气散精”化生气血,充盈髓海,是即《难经·三十四难》曰:“脾藏意与智。”其原理在于“脾不散精”除了影响气血津液的代谢,随着病程增加,伴生“痰”“浊”“湿”“瘀”等聚集体内,蒙蔽清窍,造成“脾不藏意”,表现为健忘、注意力不集中、思维不敏捷及智力下降。清代医家陈士铎较早提出老年人元气不足型健忘痴呆,多由脾胃之气受伤而无以养,顾护脾胃是关键[22]。近年来,神经内分泌学的研究发现,胃肠和神经系统中存在的双重分布的肽类物质,有激素和神经递质的双重作用,提示肠道微生物与认知障碍可能有重要关系[23],这为阐释“脾藏意与智”的现代内在机制提供了线索和证据。

鉴于本研究所收集到的数据较少,也说明“脾不散精”论治痴呆的更多研究仍处于实验研究、理论探讨方面,在临床应用中还需进一步探索。