基于数据挖掘的陈可冀院士治疗心律失常用药经验研究

李洪峥,付长庚,于子凯,杨文文,龙霖梓,陈可冀

心律失常(arrhythmia)是由于窦房结的异常激动或源于窦房结以外的其他起搏点的激动,导致了心脏电生理搏动频率或节律的异常,进而产生心慌、心悸等症状,严重影响病人的生活质量。心律失常的病因较多,可由器质性、功能性、药物性等多种原因导致;表现多样,根据频率可分为快速性心律失常、缓慢性心律失常、快慢综合征,根据节律可分为房性、室性、交界性心律失常。心律失常一般起病迅速、复杂多变,给病人工作、生活带来了较大痛苦。目前,心律失常的治疗主要有起搏器、射频消融术、抗心律失常药物等,但是手术和药物相关的副作用也引起了广泛关注。因此,从中医学中寻觅抗心律失常的方法和药物意义重大。我国中西医结合医学的开拓者、国医大师、中国科学院院士陈可冀对心律失常的研究颇深,自创温阳复脉汤治疗缓慢性心律失常及病态窦房结综合征,创新补心丹治疗证属气阴两虚、阴虚内热的心悸病,病证结合,重视宁心安神治疗各类心律失常[1]。鉴于此,为深入挖掘陈可冀院士治疗心律失常的用药规律,本研究借助中医传承辅助平台(V2.5)对陈可冀院士治疗心律失常典型医案的中药处方进行数据挖掘分析,探索陈可冀院士治疗心律失常的核心用药及配伍规律,为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 处方来源

本研究收集、整理2002年4月—2004年11月陈可冀院士于中国中医科学院西苑医院门诊针对西医诊断为心律失常病人的诊疗处方。共收集医案处方92则。

1.2 数据录入

采用双人独立录入和交叉审核的方式,由两名研究者分别在中医传承辅助平台(V2.5)中录入陈可冀院士治疗心律失常的处方和用药信息,确保差异率<5%。

1.3 数据标准化

参考2020年版《中华人民共和国药典》[2]、《中药大辞典》[3]规范中药名称。为保证数据聚合程度,本研究基于陈可冀院士处方真实情况,统一中药名,如统一“夜交藤”“棋藤”为“首乌藤”等,但保留因炮制差异引起用药功效不同的药物,如“生地黄”“熟地黄”,“生白术”“炒白术”等。

1.4 数据分析

利用中医传承辅助平台(V2.5)的“统计报表”和“数据分析”功能模块依次进行药物频次统计、药物性味归经分布统计、组方规律挖掘、新方发现研究。采用改进的互信息法、关联规则、熵层次聚类,统计单药、对药、角药,并分析关联规则、探索处方规律[4-5]。

2 结 果

2.1 一般信息

经统计分析,陈可冀院士临床治疗心律失常的92则处方中共包含中药94味,常用药物详见表1。统计陈可冀院士治疗心律失常药物的四气、五味、归经等,结果显示,药物以甘、寒类为主,主要归于肝经和心经。详见图1。

图1 陈可冀院士治疗心律失常用药的四气、五味、归经情况

表1 陈可冀院士治疗心律失常频次>20次单味药物分布

2.2 常用对药分析

在方剂分析模块中,设置支持度为20,置信度为0.95进行关联分析,获得陈可冀院士医案处方中出现频次>20次的对药,结果显示,常用对药有延胡索-苦参25次(27.2%),麦冬-五味子23次(25.0%),苦参-丹参23次(25.0%),详见表2。高频药对关联分析显示,黄连-延胡索(关联系数0.156)、延胡索-瓜蒌(关联系数0.143)、党参-玄参(关联系数0.135)是关联系数最高的3组药对组合。详见表3。

表2 陈可冀院士治疗心律失常高频对药(频次>20次)

表3 陈可冀院士治疗心律失常高频药对(关联系数≥0.1)

2.3 常用角药分析

在方剂分析模块中,设置支持度为18,置信度为0.95进行关联分析,获得陈可冀院士医案处方中出现频次≥20次的角药,结果显示,常用角药配伍有麦冬-丹参-五味子21次(22.8%)等。详见表4。

表4 陈可冀院士治疗心律失常高频角药(频次≥20次)

2.4 基于关联规则的医案处方配伍规律分析

在方剂分析模块中,设置支持度为18,置信度为0.95,获得19条置信度为1的关联规则,其中,2味药关联规则有麦冬→五味子等2条;3味药关联规则有麦冬,黄连→延胡索等11条;4味药关联规则有麦冬,黄连,五味子→延胡索等6条(见表5)。分别设置支持度为18、20、22绘制基于关联规则分析的药物组合模式图(见图2)。

图2 基于关联规则分析的药物组合模式图

表5 基于关联规则分析的医案处方配伍规律

2.5 基于熵方法的处方核心组合提取

使用中医传承计算系统,根据方剂数量、经验判断及不同参数提取的数据预读,设置相关度为5,惩罚度为3,进行复杂系统熵聚类分析,获得76组2味药核心组合。通过提取功能,运用无监督的熵层次聚类算法,获得聚类后的16组3～4味药的核心组合(见表6)。基于无监督的熵层次聚类算法,分别设置不同的相关度与惩罚度,进一步提取、组合药物,运用空间网络图展示核心方药(见图3)。

图3 基于无监督的熵层次聚类算法的新方组合网络展示

表6 医案处方熵聚类的核心新处方

3 讨 论

3.1 心律失常的中医病证治法认识

心律失常属“心悸”“怔忡”“虚劳”等中医疾病,亦散见于“厥证”“眩晕”及脉律失常(疾、数、迟、缓、促、结、代及各类怪脉)篇章中。心律失常见症可追溯至《素问·至真要大论》之“心澹澹大动”,《灵枢·本神》之“心怵惕”,皆为心律失常症状描述。且在《素问·三部九候论》“参伍不调者病”也指出了脉律异常发病的特征。东汉时期,张仲景在《金匮要略》中正式提出“惊悸”病名,指出“寸口脉动而弱,动则为惊,弱则为悸”,并在《伤寒论》中提出了炙甘草汤、桂枝甘草汤、桂枝甘草龙骨牡蛎汤、麻黄细辛附子汤的具体汤药。而后,南宋严用和在《济生方》中提出了“怔忡”的病名,并指出其病机为心血不足——“真血虚耗,心帝失辅,渐成怔忡”。时至元代,朱丹溪论“怔忡者血虚……怔忡无时,血少者多。有思虑便动,属虚。时作时至者,痰因火动”,将怔忡病机分为血虚与痰火。明代张景岳有“虚微动亦微,虚甚动亦甚”,认为怔忡、惊恐由阴虚劳损所致。清代王清任则认为瘀血内阻也是心悸、怔忡的常见病机之一,用血府逐瘀汤治疗也可以获得较好的效果。

综合古代医家对心悸、怔忡的病机认识,陈可冀院士根据心律失常节律差异,认为快速性心律失常多从虚、瘀、痰、火论治,病位在心、脾、肝、肾,以虚者居多,常见虚实夹杂,以虚为本,以实为标——虚者以气虚和阴虚多见,实者有瘀血、痰火的不同[6]。缓慢性心律失常病证则多符合“寒厥”“心悸”“胸痹”“眩晕”和“痰浊”的范畴,证候以虚寒为主,符合中医“阴胜则寒”“阳虚阳气不达四末”的理论,病位多责之于心、脾、肾三脏。本研究统计陈可冀院士治疗心律失常的92则医案,根据快速性和缓慢性心律失常分类发现,针对快速性心律失常,陈可冀院士治疗以苦寒药物为主,清泻肝经火热;针对缓慢性心律失常则选用甘温药物,化阳以温补心经。

3.2 陈可冀院士治疗心律失常的方药分析

数据挖掘分析显示,陈可冀院士治疗心律失常使用单药频次较高的为丹参、珍珠母、延胡索、苦参、玄参,对药频次最高为延胡索-苦参,角药频次最高为麦冬-丹参-五味子。在快速性心律失常治疗上,陈可冀院士以经验方新补心丹为基础方——以西洋参、麦冬、黄芪、生地、玄参益气养阴清热,佐以丹参活血,酸枣仁、柏子仁宁心安神,鹅不食草清热解毒,治疗气阴两虚、阴虚内热所致心律失常。气阴两虚者多用生脉散、黄芪生脉散加味,阴虚内热者常以天王补心丹、知柏地黄汤加减,血虚肝旺者以四物安神汤加减,气虚血少、脉结代者,常以炙甘草汤加减,阴阳两虚、心肾不交者以桂枝加龙骨牡蛎汤加减,瘀血内阻者,以冠心Ⅱ号方、血府逐瘀汤加减,痰火内扰者以黄连温胆汤、小陷胸汤加减,兼痰浊者,以栝蒌薤白半夏汤、茯苓杏仁甘草汤、橘枳姜汤加减,水饮内停者,以防己茯苓汤、猪苓汤、五皮饮加减。而针对缓慢性心律失常,陈可冀院士以劳者温之、虚者补之、寒者热之为治则,应用温阳复脉方剂,采用温通心阳、温运脾阳、温补肾阳的治法,以麻黄附子细辛汤、真武汤、保元汤、右归饮或二仙汤为基本方化裁,自创温通复脉方——以麻黄、细辛、制附子、干姜、肉桂通阳,党参、黄芪、柴胡、升麻、白术益气,陈皮理气、行气,炙甘草和中。陈可冀院士还常加用宁心安神药,实证者多用珍珠母、石决明以重镇安神,虚证多以柏子仁、酸枣仁养血安神。

3.3 陈可冀院士治疗心律失常的加减用药经验探讨

在加减用药上,陈可冀院士认为不可抛弃原发病单纯治疗心律失常,因此,有辨证加减和辨病加减之分。冠心病引起的心律失常,可加用丹参、三七、当归以活血通脉;肺源性心脏病引起的心律失常则以桑白皮、地龙、石菖蒲以清肺涤痰;风湿性心病引起的心律失常则加防己、羌活、独活以祛风除湿;病毒性心肌炎引发的心律失常则应用黄连、苦参、虎杖以清热解毒;心脏器质性病变、心功能不全引发的心律失常,则可加黄芪、葶苈子等益气利水;心房颤动发作频繁者,加北五加皮、延胡索。在对证治疗上,快速性心律失常伴肾阳、肾气亏虚者,可选加淫羊藿、冬虫夏草、宁心宝等;血虚者,选加当归、川芎等;气虚者,选加西洋参、人参、黄芪等;有热者,选加苦参、茵陈蒿、莲子心、黄连等;夹痰者,加法半夏、石菖蒲;血瘀者,加三七、丹参、延胡索等;脾虚气滞者,加甘松、佛手等。缓慢性心律失常,以温通复脉汤为基础方,表现为阳虚有寒者,加麻黄附子细辛汤,佐石斛、沙参、天花粉等养阴生津药和之;血瘀为主者,温阳基础上加鸡血藤、川芎、三七温阳活血;阴虚口干、口渴者,加石斛、天花粉以制其燥;痰浊较重者,加苓桂术甘汤或胆南星、法半夏以化痰利水。

3.4 陈可冀院士巧用单味药治疗心律失常

陈可冀院士在病证结合治疗心律失常的基础上,还常应用苦参、郁金、延胡索、北五加皮、细辛、附子等,经现代药理研究证实这些药物均具有抗心律失常的作用。研究指出,苦参碱可以延长心房肌场电位时限、加快传导速度,能纠正乌头碱对动作电位时程、动作电位0相幅值、动作电位50%复极化时程和90%复极化时程的过度延长作用,将动作电位维持在正常范围内。在快速性心律失常治疗中,陈可冀院士曾使用每日7.5 g的苦参片治疗普鲁卡因不能完全控制的频发室性期前收缩的病人,疗效较佳[7-8]。20世纪90年代,陈可冀院士曾使用川郁金粉治疗期前收缩病人,予病人每日3次,每次5～10 g的川郁金粉口服,27%的病人期前收缩完全消失,且3个月内无复发[9]。延胡索也是陈可冀院士常用的抗心律失常药物之一,早期临床研究指出,延胡索在治疗气滞血瘀型房性期前收缩方面有较好疗效,其作用机制可能与抑制延迟整流钾电流和内向整流钾电流,延长动作电位时程和有效不应期有关[10-12]。北五加皮中杠柳苷具有正性肌力、负性频率、负性传导作用,可通过抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶实现强心作用[13]。静脉输注附子的提取物消旋去甲乌药碱(附子Ⅰ号),可将46～52次/min的平均心率提高至85次/min,具有增快心率、增强心音的作用[14]。陈可冀院士常用的提高心率的单味药还有细辛、炙麻黄、吴茱萸等,但也要根据病人情况调整用量。

除此以外,淫羊藿、佛手、葛根被认为有β受体作用,黄杨木、黄连、延胡索、木防己有延长动作电位作用。现代药理研究指出,药物有效成分如姜黄素、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、小檗碱等有作用于钾离子通道的抗心律失常作用[15];葛根素、川芎嗪、甘草次酸、甘松新酮等可作用于钠离子通道,发挥抗心律失常作用[16];白花前胡甲素、小檗胺、三七总皂苷、丹皮酚可作用于钙离子通道发挥抗心律失常作用[17]。

4 小 结

综上所述,对陈可冀院士治疗心律失常医案进行数据挖掘可知,治疗心律失常应根据心率进行划分。对于快速性心律失常,虚实夹杂,以虚为本、以实为标的基本病机,治疗可以苦寒为主,临证以新补心丹、生脉饮、天王补心丹、炙甘草汤、桂枝加龙骨牡蛎汤等为底,并在辨证、辨病的基础上进行方药化裁;对于缓慢性心律失常,证候以虚寒为主,治以劳者温之、虚者补之、寒者热之为则,临证可以温通复脉方为底对证、症加减。