多囊卵巢综合征不孕患者血清促肾上腺皮质激素、抗苗勒管激素、胰岛素抵抗水平与负性情绪、生活质量相关性研究

郑锦霞,刘智慧,孙 燕,白 洁,王 珂,董跃彦

(同济大学附属第一妇婴保健院生殖医学科,上海 201204)

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期女性常见的内分泌疾病,主要临床表现有月经紊乱(稀发或闭经)、不孕、毛发增多、面部痤疮、肥胖等[1]。不孕是常见的PCOS就诊原因,在排卵障碍性不孕病例中PCOS因素占比高达70%[2]。由于PCOS病理生理变化涉及内分泌代谢、神经系统等,可引起患者一系列不良体验,如负性情绪产生、身体形象紊乱、社会功能障碍、亲密关系紧张、经济负担加重等,而负面情绪又会加重内分泌代谢紊乱,影响病情,形成恶性循环[3]。Angin等[4]报道显示PCOS不孕患者生活质量较低,PCOS和不孕症作为个体因素都会对育龄女性的生活质量产生负面影响。有研究表明,下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱是PCOS不孕的重要因素,下丘脑促性腺激素释放激素,调节垂体分泌黄体生成素(Luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(Follicle stimulating hormone,FSH),肾上皮质醇又可通过促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)反作用于下丘脑和垂体,形成反馈调节[5]。既往研究证实抗苗勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)[6]、胰岛素抵抗指数(Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance,HOMA-IR)[7]与PCOS不孕患者病理生理改变有关。另有研究发现激素相关指标可能通过调控下丘脑-垂体-肾上腺轴介导神经递质表达而影响患者焦虑情绪及健康相关生活质量[8]。本研究旨在探讨PCOS不孕患者血清ACTH、AMH、HOMA-IR水平变化及其与负性情绪、健康相关生活质量的相关性,以期为临床预防或改善PCOS不孕患者负性情绪及生活质量提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月至2022年12月同济大学附属第一妇婴保健院生殖医学科就诊的80例首次确诊为PCOS不孕患者作为观察组,观察组平均年龄(29.46±3.57)岁,平均体重指数(BMI)(24.13±2.49)kg/m2,不孕年限<1年38例,1～3年19例,>3年13例;病例纳入标准:①PCOS诊断符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[9]中相关标准,不孕症诊断符合《妇产科学(第8版)》[10]中相关标准;②年龄≥20岁;③BMI<28 kg/m2;④患者配偶精子质量检查提示正常;⑤患者理解能力及文字、语言表达能力正常,签署知情同意书。排除标准:①合并高雄激素疾病(肾上腺皮质增生、皮质醇过多综合征等)、其他内分泌疾病者;②合并恶性肿瘤或影响雄激素分泌的肿瘤(肾上腺皮质癌、卵巢颗粒细胞瘤等);③子宫形态结构异常者;④合并躯体疾病、器质功能障碍、精神障碍、认知障碍、视听障碍者;⑤近3个月内有激素类药物及抗精神疾病药物使用史;⑥近6个月发生重大变故或有精神创伤史患者。另选取同期80例非PCOS不孕(单纯输卵管因素和/或男方因素)患者作为对照组,对照组平均年龄(28.96±3.53)岁,平均BMI(23.61±2.42)kg/m2,不孕年限<1年42例,1～3年27例,>3年11例。病例纳入标准:输卵管因素不孕符合《输卵管性不孕诊治的中国专家共识》[11]中的诊断标准,年龄≥20岁,BMI<28 kg/m2,患者知情同意;排除标准同观察组。本研究获得医院医学伦理委员会批准。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集:收集患者的基线资料,其中包括年龄、BMI、不孕年限,性激素、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、ACTH、AMH水平以及焦虑自评量表(SAS)评分、抑郁自评量表(SDS)、修订版多囊卵巢综合征健康相关生活质量问卷(MPCOSQ)评分。

1.2.2 实验室指标检测:于月经第2～5天,抽取患者空腹5 ml外周静脉血,常规提取血清,采用全自动化学发光免疫分析仪(西门子ADVIA Centaur XP)测定LH、FSH、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)、AMH、ACTH水平。采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖水平,免疫发光法测定空腹胰岛素(贝克曼库尔特UniCel DxI 800免疫分析系统),计算HOMA-IR,HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。

1.2.3 负性情绪评定: ①SAS评估焦虑状态[12]:量表由Zung编制,广泛用于评定焦虑感受,含有20个条目,各条目采用1～4分的四级评分形式,1分代表没有,2分代表有时,3分代表经常,4分代表总是;第5、9、13、17、19个条目采用反向评分。根据中国常模,50～59分说明焦虑程度为轻度,60～69分为中度,>69分为重度,即评分越高焦虑程度越重。②SDS评估抑郁状态[13]:量表由Zung编制,20个条目,反映抑郁感受,1、2、3、4分依次代表没有、少数时间、较多时间、全部时间/绝大部分时间,正向、反向评分条目各10个。53～62分为轻度抑郁,63～72分为中度,>72分为重度,评分越高抑郁程度越重。

1.2.4 健康相关生活质量评定:MPCOSQ由Barnard等[14]对PCOSQ进行修订,增加痤疮因素;徐小玲[15]将此问卷引进我国,并进行汉化、信效度检验。问卷共包含7个维度:情绪障碍、多毛症、体重、痤疮、不孕、月经伴随及月经预测,共30个条目,每个条目均按7个等级评分,7分代表最理想功能状态,1分代表最差功能状态,评分越低表明PCOS健康相关生活质量越好。该量表Cronbach’s α系数为0.896,分半信度系数为0.943,内容效度0.957,信效度较好。

2 结 果

2.1 两组实验室指标比较 观察组空腹血糖、LH、E2、ACTH、AMH、HOMA-IR水平均高于对照组,PRL水平低于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组实验室指标比较

2.2 两组SAS、SDS、MPCOSQ评分比较 观察组SAS、SDS、MPCOSQ评分均高于对照组,差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.3 ACTH、AMH、HOMA-IR水平与性激素指标及SAS、SDS、MPCOSQ评分的相关性 PCOS不孕患者ACTH、AMH、HOMA-IR水平与LH、E2及SAS、SDS、MPCOSQ评分均呈正相关(均P<0.05),与PRL均呈负相关(P<0.05)。见表3。

表3 ACTH、AMH、HOMA-IR水平与性激素指标及SAS、SDS、MPCOSQ评分的相关性

2.4 ACTH、AMH、HOMA-IR水平与PCOS不孕患者SAS评分的线性关系 线性回归分析显示,ACTH、AMH、HOMA-IR均正向影响PCOS不孕患者的SAS评分(均P<0.05),见表4。

表4 ACTH、AMH、HOMA-IR水平与PCOS不孕患者SAS评分的线性回归分析结果

2.5 ACTH、AMH、HOMA-IR水平与PCOS不孕患者SDS评分的线性关系 线性回归分析显示,ACTH、AMH、HOMA-IR均正向影响PCOS不孕患者的SDS评分(均P<0.05),见表5。

表5 ACTH、AMH、HOMA-IR水平与PCOS不孕患者SDS评分的线性回归分析结果

2.6 ACTH、AMH、HOMA-IR水平与PCOS不孕患者MPCOSQ评分的线性关系 线性回归分析显示,ACTH、HOMA-IR均正向影响PCOS不孕患者的MPCOSQ评分(P<0.05)。见表6。

表6 SHBG、AMH、HOMA-IR水平与PCOS不孕患者MPCOSQ评分的线性回归分析结果

3 讨 论

PCOS是女性常见的内分泌及代谢紊乱性疾病,《多囊卵巢综合征相关不孕治疗及生育保护共识》[16]指出PCOS患者更易发生心理性功能障碍(13.3%～62.5%),不孕、多毛、月经不调等症状还可能造成女性身份丧失,影响性觉醒、性行为,导致自我价值降低、负面情绪增加,生活质量下降。赵璟等[17]报道显示,PCOS不孕患者焦虑评分(48.76±8.19)分,高于输卵管因素不孕患者[(45.36±5.85)分]。本研究中,观察组SAS、SDS评分均高于对照组,提示PCOS不孕患者负面情绪相对明显。考虑为PCOS和不孕症作为个体因素都会对育龄女性的心理与生理造成困扰,增加罹患焦虑症、抑郁症的风险。另一方面,PCOS和不孕症对健康相关生活质量也会产生负面影响。本研究显示,观察组MPCOSQ评分高于对照组,与张宁等[18]报道相似。但本研究中MPCOSQ总分(154.66±14.80)分高于孙小玲等[19]报道结果[(113.36±28.07)分],分析认为本研究纳入的是首次确诊的PCOS患者,患者对于疾病的认识存在一定局限性,如月经的不可预测性、疾病所引起的体毛问题以及不孕等问题,共同构成了影响初诊PCOS患者健康相关生活质量的因素。

近年来,有研究发现PCOS患者存在垂体-肾上腺轴功能紊乱,ACTH的分泌受下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)及游离皮质醇浓度双重调节,PCOS患者垂体对ACTH的敏感性增加,导致ACTH分泌增多[20]。谢艳妮等[21]研究显示,PCOS 组ACTH-8am水平及ACTH 昼夜节律消失率均显著高于对照组。本研究中,观察组ACTH水平高于对照组;且ACTH水平与LH、E2及SAS、SDS、MPCOSQ评分均呈正相关,与PRL呈负相关;ACTH可正向影响PCOS不孕患者的SAS、SDS、MPCOSQ评分。提示PCOS不孕患者ACTH水平表达升高,且与负性情绪、健康相关生活质量有关。由于PCOS患者5α-还原酶活性增加和11β-羟类固醇脱氢酶-1活性下调,导致皮质醇清除增加,致使血液循环中皮质醇水平降低,皮质醇水平降低后的负反馈作用使垂体ACTH分泌细胞对CRH的敏感性增强,分泌更多的ACTH[22]。而PCOS患者肾上腺皮质对ACTH刺激的反应性增加,导致雄激素分泌增多,诱发多毛、痤疮、不孕等,造成健康相关生活质量下降。而情绪与激素间的相互调控作用相对复杂,既往研究表明性激素水平对神经递质-情绪调节系统的影响是产生焦虑/抑郁等负性情绪的重要因素[23]。

AMH是反映卵巢储备功能的重要生物学指标,对优势卵泡形成存在影响。蔡理等[24]研究表明,PCOS不孕患者血清AMH水平显著高于对照组[(10.94±3.21)ng/ml与(3.29±0.95)ng/ml],且AMH评估PCOS不孕患者卵巢储备功能的AUC为0.774。本研究中,观察组血清AMH水平高于对照组;且AMH水平与LH、E2、SAS、SDS、MPCOSQ评分均呈正相关,与PRL呈负相关;AMH可正向影响PCOS不孕患者的SAS、SDS评分。提示AMH水平在PCOS不孕患者中异常升高且与负性情绪、健康相关生活质量有关。Malhotra等[25]研究表明,PCOS队列的平均血清AMH为(12.39±5.3)ng/ml,AMH与月经周期、血清睾酮、卵泡数均呈正相关,AMH高水平与PCOS患者内分泌代谢异常有关。而AMH与负性情绪之间的关系考虑与激素水平有关,雌激素作用于雌激素受体可参与神经递质释放的调节和神经元兴奋性的调控,当AMH水平和卵巢功能异常时,其分泌水平与脑神经所需的水平存在差距,进而增加焦虑、抑郁发生风险[26]。李晶晶等[27]报道显示PCOS不孕患者血清性激素代谢紊乱,且性激素水平与SAS、SDS评分均呈正相关。

国外研究显示,伴焦虑抑郁PCOS患者皮质醇水平明显升高,引起葡萄糖利用率下降,且患者本身拮抗胰岛素,故而加重IR。因此推测HOMA-IR可反映或者预测PCOS不孕患者的负性情绪。本研究中,观察组HOMA-IR水平高于对照组;且HOMA-IR水平与LH、E2、SAS、SDS、MPCOSQ评分均呈正相关,与PRL呈负相关;HOMA-IR可正向影响PCOS不孕患者的SAS、SDS、MPCOSQ评分。提示HOMA-IR水平在PCOS不孕患者中表达升高且与负性情绪、健康相关生活质量有关。另有研究表明,HOMA-IR与负性情绪的作用机制可能与HOMA-IR引起下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱、介导中枢神经因子水平异常表达有关。

综上所述,PCOS不孕患者血清HOMA-IR、ACTH、AMH水平异常升高,且与SAS、SDS、MPCOSQ评分均呈正相关,提示HOMA-IR、ACTH、AMH或许可以作为反映PCOS不孕患者患者心理状态和健康相关生活质量的生物学指标。