六项肿瘤标志物在宫颈癌病理分型鉴别中的意义

罗玲 潘嘉怡 陈新亮 王晓晨 蔡梦珊 钟日辉

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院检验科（510120）

*通信作者

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，每年约30 万妇女因患宫颈癌而死亡［1］。宫颈癌主要分为鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌等病理类型，其中宫颈鳞癌占80%-90%，宫颈腺癌占10%-15%，腺鳞癌及小细胞癌等病理类型不常见，占3%-5%。不同类型的癌细胞对于放化疗的敏感度不同，宫颈鳞癌的治疗效果略优于宫颈腺癌，且宫颈腺癌卵巢转移发生率高于宫颈鳞癌，故手术根治时建议切除卵巢，因此区分宫颈癌各病理类型十分重要，而今的主要手段和金标准均是病理活检，但由于宫颈腺癌病变处较深，处于颈管内部，活检不易发现，因而有可能漏检。血清肿瘤标志物是一类由肿瘤细胞合成或分泌的，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质，在恶性肿瘤的检测中有举足轻重的地位，其无创、快速的特点被广大患者接受，且能做到动态监测还方便普遍体检，相关研究已有不少，临床上也已推广使用，但对于用肿瘤标志物的血清学水平辅助鉴别各种宫颈癌病理类型的研究尚较少见，此次研究将对宫颈癌患者的血清中CA125、HE4、CEA、CA724、SCC 及CYFRA21-1 六项肿瘤标志物的水平进行检测分析，旨为探讨其与宫颈癌病理类型的联系。

1 临床材料

1.1 一般资料 本研究选取2017 年7 月-2023 年4 月中山大学孙逸仙纪念医院收治的89 例宫颈癌患者（经病理确诊）为研究对象，年龄为19-77 岁，平均年龄（49.24±10.55）岁，根据患者的宫颈组织活检病理诊断，分为鳞癌组51 例和腺癌组23 例及其他组，如腺鳞癌、小细胞癌等15 例，三组一般资料无统计学差异（P>0.05），具有可比性。患者均为原发性宫颈癌，排除其他肿瘤转移者；排除已接受放疗、化疗、药物治疗的患者；排除合并心、肾、肝等脏器疾病的患者；排除合并子宫等其他疾病对研究指标有影响的患者。本研究已获得中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会批准并豁免知情同意（SYSKY-2023-536-01）。

1.2 方法 本实验研究对象均采用清晨空腹静脉采血，静置30 min 后使用离心机采用3 000 r/min离心5 min，取血清置于-18℃保存待测。六项肿瘤标志物均采用电化学发光法检测，仪器使用罗氏Cobas e801 型全自动电化学发光免疫分析仪及其配套试剂，所有检测步骤严格按照说明书操作。

1.3 观察指标 CA125、HE4、CEA、CA724、SCC及CYFRA21-1 六项肿瘤标志物的血清水平。

1.4 统计学分析 应用SPSS22.0 进行数据统计分析，经检验三组数据均不符合正态分布，计量资料以中位数及四分位数表示，三组同时比较运用非秩和检验的Kruskal-Wallis 检验，组间比较运用Mann-WhitneyU检验，分析后将对区分三组有意义的指标绘制ROC 曲线，并计算曲线下面积，确定最佳诊断临界值。

2 结 果

2.1 三组患者各指标血清水平 如表1 所见，宫颈鳞癌组仅SCC 高于腺癌组，而CA724、SCC 及CYFRA21-1 的水平均高于其他病理类型组，宫颈腺癌组的CA724 及CYFRA21-1 水平高于其他病理类型组。鳞癌组SCC 的水平远高于另外两个组，而其他组的CA724 和CYFRA21-1 显著低于鳞癌组和腺癌组（P<0.05）。

表1 六种肿瘤标志物在三组中的水平比较

2.2 应用ROC 曲线分析三组的SCCA 水平 如图1 所示，宫颈鳞癌组与非鳞癌组（腺癌组和其他组之和）绘制的ROC 曲线下面积为0.7456，标准误为0.051，95%的可信区间为0.6448-0.8464。并求得SCCA 最佳临界值为2.505 ng/ml 时，灵敏度为45.1%，特异度为97.37%。按照临床使用的2.70 ng/ml cut off 值时，灵敏度为41.0%，特异度为97.4%。

图1 SCCA 鉴别宫颈鳞癌和非鳞癌的ROC 曲线分析

3 讨 论

宫颈癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，由于其各种病理类型对放化疗敏感度、根治手术方案及预后均略有不同，仅凭宫颈病理活检有漏诊的可能，因而将肿瘤标志物的检测与病理诊断联合起来，可提高区分宫颈癌病理分型的灵敏度和特异性。

经研究表明，SCC 及CYFRA21-1 对于诊断宫颈鳞癌有较高的特异性和灵敏度［3］，SCC 和CYFRA21-1 为宫颈鳞癌的肿瘤标志物［4，5］。本次实验结果显示SCC 的血清水平能很好地区分宫颈鳞癌与非鳞癌，且由ROC 曲线得知当SCC 的最佳cut off 值为2.505 ng/ml 时，灵敏度45.1%，特异度97.37%，与临床使用的cut off 值相比，灵敏度提高，特异度相同，因而推荐使用最佳cut off 值来辅助诊断宫颈鳞癌。而CYFRA21-1 并未能完美区分宫颈鳞癌和腺癌，仅能区分其他病理类型，与文献结果略有差异，怀疑是腺癌与其他病理类型组的例数略少，以致尚未找出应有的规律。

CA125 不在正常的宫颈细胞中表达，常见于生殖系统肿瘤患者的血清中，宫颈癌患者血清中可有CA125 升高，但其特异度不高［6］。CEA 是最早被发现，并广泛应用于肿瘤检测的一种糖蛋白抗原，对乳腺癌、大肠癌和肺癌的疗效检测有显著特异性，研究表明CEA 的水平与宫颈癌的临床分期及淋巴结转移和预后均有关联［2］。但本次实验中宫颈腺癌的CEA 与CA125 的水平与宫颈鳞癌及其他病理类型并无差别，可能由于腺癌病例数不够多，以致结果与预期有出入。

人附睾蛋白4（HE4）是一种新型卵巢癌特异性肿瘤标志物，多项研究证实HE4 在卵巢癌早期阶段，其敏感性和特异性高于CA125，是具有高AUC 的卵巢癌临床诊断标志物［3］。本次实验结果显示宫颈鳞癌、腺癌及其他病理类的HE4 水平并无差异，因此HE4 不适宜作为区分宫颈癌病理类型的指标。

CA724 是胃肠道和卵巢肿瘤的标志物，研究报道证明其在卵巢癌的诊断中拥有一定的应用价值。本次试验证明CA724 对于区分其他组（腺鳞癌、小细胞癌等）与鳞癌组和腺癌组有一定的意义，但无法区分鳞癌与腺癌，与CYFRA21-1 的结果类似，原因可能也是一样，因此后续应增加病例数，尤其是腺癌和其他病例分型，深入探究CA724、CEA、CA125、CYFRA21-1 与病理分型之间的联系，进而推广其作为辅助手段鉴别宫颈腺癌与其他少见的宫颈癌病理类型。

后期收集标本时，还可以将病例分期统计，探究各指标水平与某病理类型各分期的关系，进而能更好地辅助病理诊断。

综上所述，不同病理类型的宫颈癌患者CA125、HE4、CEA、CA724、SCC 及CYFRA21-1 这六种血清肿瘤标志物中CA724、SCC 及CYFRA21-1 具有鉴别宫颈鳞癌、腺癌及其他病理类型的意义，其中SCC 是鉴别宫颈鳞癌的首选标志物，可作为宫颈鳞癌诊断的辅助检查指标之一，而CA724与CYFRA21-1 的水平对于区分宫颈腺癌和其他病理类型，如腺鳞癌、小细胞癌等有一定的意义。