肺腺癌相关肺栓塞肿瘤基因突变及危险因素分析

赖健 李建国 颛孙永勋*

作者单位：1.中山大学孙逸仙纪念医院呼吸与危重症医学科（510120）

2.广东省广州市花都区第二人民医院全科医学科

*通信作者

肺栓塞（PE）是临床常见的急危重症，是导致患者急诊就诊及死亡的常见病因。肺血栓栓塞是PE 的最常见类型，PE 的危险因素包括恶性肿瘤、长期卧床和长途旅行、外科手术、妊娠和口部避孕药、凝血因子异常和遗传因素、免疫系统异常和医源性因素。近些年来，随着恶性肿瘤的发病率增加，恶性肿瘤相关PE 发生率也逐渐增加。

肺癌是全球负担最重的恶性肿瘤之一，同时也是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌是最常见的组织学类型。肺腺癌相关的PE 发生的危险因素目前尚无定论，已知高肿瘤分期与肺腺癌相关PE 有关，但其他肿瘤相关的因素如肺腺癌相关体细胞基因突变与PE 发生的关系尚不明确。本研究通过回顾性病例对照研究的方法分析了肺腺癌相关PE 肿瘤体细胞基因突变发生率及肺腺癌相关PE 发生的危险因素。

1 临床资料

1.1 一般资料 2017 年03 至2022 年03 月于我院住院的肺腺癌合并PE 患者30 例，以1∶3 比例随机抽取性别、年龄、肿瘤分期匹配的肺腺癌不合并PE 住院患者90 例患者作为对照。纳入标准：（1）肺腺癌：经组织活检或脱落细胞学病理确诊的肺腺癌患者。（2）PE：PE 诊断符合急性PE 诊断与治疗中国专家共识（2015）。排除标准：（1）合并其他类型肿瘤组织成分的混合型肺腺癌患者，包括但不限于腺鳞癌、合并神经内分泌肿瘤成分的患者。（2）合并活动性其他系统恶性肿的患者，已经治愈的其他系统恶性肿瘤患者可纳入。收集患者临床资料及肿瘤基因检测结果等指标。本研究经中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准（SYSKY-2023-099-01），知情同意豁免。

1.2 统计学方法 使用SPSS25.0 软件进行统计分析。符合正态分布的定量变量，以（）表示，组间比较采用t 检验；非正态分布定量变量以中位数及四分位数表示，组间比较采用秩和检验；定性变量以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验；有序多分类资料组间比较采用秩和检验；应用多因素logistic 回归分析筛选PE 的影响因素；使用多重插补法对基因突变结果进行缺失值填补和分析。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较 见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者治疗方式比较 见表2。

表2 两组患者治疗方式比较

2.3 两组患者基因突变结果比较见 见表3。

表3 两组患者肿瘤基因突变结果比较

2.4 肺腺癌并发PE 危险因素分析 见表4。

表4 肺腺癌并发肺栓塞多因素logistic 回归分析结果

3 讨 论

肺癌患者易并发PE 的因素包括腺癌、高肿瘤分期（Ⅲ-Ⅳ期）、及高龄等［1］，已知肺癌病理类型、肿瘤分期、性别等因素与肺癌体细胞基因突变有关，我们为了更为准确的评估肺腺癌相关体细胞基因突变对PE 的影响，我们通过分层抽样的方法，随机抽取与肺腺癌合并PE 组肿瘤分期、年龄、性别匹配的肺腺癌不合并PE 患者作为对照，从而去除了病理类型、肿瘤分期、年龄以及性别作为混杂因素对研究结果的影响。

本研究的结果表明，肺腺癌患者PE 组与非PE组 相 比，两 组 患 者EGFR、ALK、ROS1、ERBB2、BRAF、MET、RET、KRAS、PIK3CA 突变频率差异无统计学意义，临床常规检测的几个常见基因突变可能不是肺腺癌患者并发PE 的危险因素。一项关于所有实体肿瘤的汇总分析显示，某些肿瘤基因 突 变 如KRAS、STK11、KEAP1、CTNNB1、CDKN2B 以及MET 基因突变可能与肿瘤相关静脉血栓栓塞症相关［2］，但这一研究没有分析具体肿瘤类型中肿瘤基因突变与静脉血栓栓塞发生的关系。在肺癌相关PE 的一些研究中，发现ALK 融合及ROS1 融合基因突变可能与肺癌相关PE 的发生有关［3，4］，但这些研究未完全排除混杂因素（如肿瘤分期、性别、组织学类型）对肿瘤基因突变的潜在影响。因此，需要大样本前瞻性研究进一步探讨肺腺癌相关体细胞基因突变与PE 发生的关系。

肿瘤治疗相关的因素如手术、中心静脉导管和化疗可能与PE 的发生相关［5］，但本研究中，肺腺癌合并PE 组与未合并PE 组相比，手术、化疗和深静脉置管的比例无显著性差异，这主要是因为这两组患者以Ⅲ-Ⅳ期患者为主，行手术治疗的患者比例较低，而行化疗的患者比例较高，平衡两组肿瘤分期因素后，使得手术、中心静脉置管和化疗在两组间差异无显著性。因此，本研究不能排除手术、中心静脉导管和化疗与PE 的相关性。我们的研究结果表明抗血管生成治疗是肺腺癌患者并发PE 的危险因素，这与既往的研究结论一致。

本研究发现D 二聚体升高是肺腺癌并发PE的危险因素，D 二聚体是辅助诊断PE 的一个常用的实验室检查指标，D 二聚体升高在PE 的诊断过程中具有较高的灵敏性，但特异性较低［6］。D 二聚体还受其他因素的影响，如在肿瘤患者中常常检测到D 二聚体升高，本研究表明在肺腺癌患者中，D 二聚体升高仍可预测PE 的发生。本研究中，肺癌合并PE 的患者以晚期肺癌为主（Ⅲ-Ⅳ期占96.7%），说明晚期肺癌患者更易并发PE，在晚期肺癌患者中，要注意排查PE。

综上所述，肺腺癌合并PE 的危险因素包括D二聚体升高、高血压病史以及抗血管生成治疗等，临床需注意识别及处理。肺腺癌相关体细胞基因突变与PE 的关系尚需进一步研究。