天然活性先导化合物发现模式教学案例库建设探讨

孙世伟 李刚 刘洋 王惠 王威

摘要：案例教学是提升药学专业学位研究生创新和实践能力教育中重要的教学方法。为提高青岛大学药学院药学专业学位研究生的教学质量，培养药学特色专业研究人才，促进药学实践的开展，青岛大学药学院天然药物与生药学教研室结合国内外的成功经验，构建了包含10个典型案例的天然活性先导化舍物发现模式教学案例库，以期通过药学研究文献实例评价厦小组讨论加深学生理解并掌握天然产物的研究方法。本文对天然活性先导化合物发现模式教学案例库的构建进行了研究，提出了案例库需要优化改进的建议，为药学专业学位研究生案例教学提供实践经验。

关键词：药学专业学位；天然产物；先导化合物；案例库；案例教学

药物作为保障人类生命和健康的特殊商品，决定了药物研发的复杂性和艰巨性，国家创新驱动发展战略明确提出我国新药研发由仿制药物向创新药物转变，寻找新的先导化合物是创新药物研究的关键环节之一。天然产物已逐渐成为先导化合物发现的重要源泉，据统计，1981年至2019年间批准上市的小分子治疗药物大约66.7%与天然产物有关。药学专业硕士研究生旨在培养具有药学领域坚实的基础理论和宽广的专业知识，在药物技术转化、临床使用、监管与生产流通等应用领域能够创造性地从事实际工作的高层次应用型专门人才。药学专业硕士研究生在本科阶段通过天然药物化学等相关课程学习已掌握各类天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定，但是缺乏天然产物与创新药物研究有机结合。天然创新药物学课程体系能够培养药学专业学位硕士研究生从事新药发现研究工作的能力，其中天然活性先导化合物发现模式是该课程体系的重点内容，建设天然活性先导化合物发现模式教学案例库有利于激发学生学习兴趣，帮助学生掌握和运用学习内容，使药学专业学位研究生具备将知识转变成生产力的能力。

案例教学是指教师根据教学目标和要求，将真实案例融入课堂教学过程中，学生在教师的引导下对案例进行自主学习、分析讨论的一种教学方法。案例教学最早起源于美国哈佛法学院，它是以学生为中心，以案例为基础，注重培养学生的思辨能力和解决实际问题的能力，改变了传统教学中以书本为中心的应试教育，现已成为多种学科教育教学中最重要的手段。

然而目前天然创新药物学课程体系的案例式教学较少，还投有建立完整的教学案例库，因此将天然活性化合物发现的现代先进技术、科学前沿研究融入课堂教学，构建天然活性先导化合物发现模式教学案例库，是提升天然创新药物学课程体系课程教学质量的有效措施，也是药学专业学位领域教学的发展趋势。鉴于此，本教研室课程组按照药学专业学位硕士研究生的人才培养方案和教学计划安排，通过分工合作，结合自身教学及科研工作收集整理典型案例，教研室集体讨论后形成天然活性先导化合物发现模式教学案例库。

1 天然活性先导化台物发现模式教学案例库相关的研究生课程体系介绍

天然活性先导化合物发现模式教学案例库涉及的药学专业学位硕士研究生课程体系主要是天然创新药物学课程体系，包括“天然产物前沿研究策略”“天然药物化学研究进展”“高等天然药物化学”“复杂天然产物波谱解析”及“天然产物与创新药物研究”等相关课程，主要针对药学等相关专业硕士研究生，开展天然创新药物研究现状和发展趋势、天然活性化合物的发现研究模式、天然产物研究方法和技术、天然产物结构修饰方法和技术以及全球重点治疗领域新药研究的最新进展等教学内容。

我校在天然创新药物课程教学中，案例教学的应用较欠缺，特别是有针对性的案例数量明显不足。因此按照教学要求，针对天然创新药物中主要教学内容，跟踪最新药学研究成果，构建了具有针对性的天然活性先导化合物发现模式教学案例库，以拓宽学生知识面。

2 天然活性先导化合物发现模式教学案例库的建设内容

2.1建立天然活性先导化合物发现模式教学案例库的要求

在建立天然活性先导化合物发现模式教学案例库时，应提供典型、代表性的案例。进行案例教学对授课教师提出了新的要求，教师首先要对案例有整体设计，对天然活性化合物的提取、分离、纯化、鉴定、活性筛选、生物合成途径、现代仪器分析技术等有足够了解和实际使用经验，要对药学创新药物的研究焦点有足够的敏锐感。案例教学对学生也提出新的、更高的要求，学生必须掌握药学特别是天然药物化学学科的基本理论内容，保持一定的思维深度与广度，要有一定的创新能力与认知能力。

2.2案例的撰写及撰写规范

本案例库建设的参与人员主要是药学院天然药物与生药学教研室的任课教师，同时也适当外聘天然创新药物研发兼职人员或相关课程的兼职教师。在案例选择和撰写时，遵循典型性、启发性、适应性等原则，保持与课程的教学目标相一致，形成原创性的天然活性先导化合物发现模式教学案例。为便于案例的使用与推广，本案例库中所有案例均按照全国药学专业学位研究生指导委员会发布的《药学硕士专业学位案例庫案例编写规范》要求撰写，将教学案例分为案例封面、案例正文、案例教学指导手册和附件四部分。

2.3案例库的建设内容

本案例库包涵10个案例，即天然活性先导化合物发现的10种模式。各案例内容安排教师分工负责进行相关案例资料的收集、整理，并根据统一格式的要求和内容进行编写等工作。案例的来源主要是药学领域权威期刊中的经典论文，具体案例信息见下表。本案例库建设的特色在于收集不同天然活性先导化合物发现模式的研究成果基础上进行筛选研究，选取国际主流期刊上的先导化合物发现前沿技术构建案例库，拓宽学生的学术视野。

通过天然活性先导化合物发现模式教学案例库的开发及其在教学实践中的使用和逐步完善，引导药学专业学位研究生对天然创新药物的提取、分离、纯化、鉴定、活性筛选及相关数据库、新分析技术应用等方面进行深人学习，提高药学专业学位研究生对实际问题的分析判断能力和处理能力。

3 天然活性先导化合物发现模式教学案例库的典型案例分析

案例名称：基于组合化学或化学物质组学概念的天然活性物质研究模式

专业领域／方向：工业药学

摘要：组合化学是一门交叉学科，以有机化学为基础，融合计算机辅助设计、生物化学以及高通量筛选一体化的绿色化学技术，具有微量、高效、自动化的特点，在药物开发研究领域具有良好的应用前景。本文献案例教学选用一篇经典的基于组合化学的天然活性物质研究模式进行案例教学，具体涉及通过组合化学技术从野菊花粗提物中筛选具有潜在阿尔茨海默病治疗作用的化合物。通过醇提、D101大孔树脂富集和凝胶柱分离后，获得野菊花总黄酮富集组段。对富集组段采用组合化学修饰，进行天然活性物质研究。将黄酮富集组分与酰肼一水合物反應，获得化合物库。同时，对B42淀粉样蛋白聚集的抑制活性实验表明，化学修饰后的组分活性增强，进而对修饰组分进行了活性追踪分离，得到4个新的化合物。本研究以组合化学的方式结合活性导向分离，从野菊中获得4个新的3，5-二芳基吡唑类化合物，均具有抑制B淀粉样蛋白的聚集作用。

关键词：组合化学、野菊花、阿尔茨海默病

教学目标：掌握以组合化学研究模式从天然产物中寻找活性化合物的基本步骤；掌握组合化学的定义、组合生物合成的定义；熟悉组合化学的优缺点；熟悉3，5-二芳基吡唑的核磁特征；了解组合化学厦组合生物合成的应用。

基于组合化学的天然活性物质研究模式流程图

4 结语与讨论

近年来，案例教学法在医学类研究生的教学中应用广泛、效果显著，但是在药学专业学位硕士研究生的教学中应用较少，且存在一些问题，如案例数量不足、选择的案例不具有代表性，不能代表当前药学前沿问题，问题分析总结不深入等，主要原因是药学专业学位硕士的起步较晚。为适应我国医药卫生事业发展，改变对药学应用型人才的培养不能满足社会需求的现状，国务院学位委员会于2010年1月才增设药学专业学位硕士研究生，完善了药学人才培养体系。尽管如此，国内不少院校应用案例教学的方式对药学专业学位硕士研究生的培养进行改革，给我们提供了经验参考。比如，高秀容等从案例选择、撰写规范、案例库建设、课前准备、课堂讨论、课后评价总结等方面详细介绍了成都医学院药学院药学专业学位硕士课程体系应用案例教学法的系列教学改革，取得了丰硕的成果。高晓霞等针对高等仪器分析课程教学过程中存在的问题，将案例教学法应用与药学专业学位硕士研究生的高等仪器分析教学中，提出了“案例驱动三段式教学法”。

实践证明案例教学法对于提高药学专业学位研究生的教学质量具有重要的意义。本教研室在药学专业学位研究生培养过程中结合学校实际情况首次建设天然活性先导化合物发现模式教学案例库，将案例教学法应用于天然创新药物课程体系。天然活性先导化合物发现模式案例库的建设不仅是保证文献案例教学法有效实施的关键环节，也是一流课程体系建设的重要内容，对于培养药学专业硕士研究生的自主学习能力，提高发现问题、分析问题和解决问题的能力，达到应用型药学人才的培养目的具有深远意义。

然而，本案例库的建立时间比较短，案例教学尚在起步阶段，需要在课堂实践过程中进行不断探索优化改进，比如，一是案例教学法对授课教师提出了更高的要求，教师在备课时需要根据章节的知识点选择合适的案例．并充分设计教学环节，将案例无缝连接到课堂教学中；二是案例数量需要增加并要按照行业和社会需求不断完善、及时更新，扩展案例的深度与广度。本案例库目前仅建立了10个案例，随着科技的发展与科研水平的提升，应当及时地吸纳国际上先进的天然活性先导化合物的研究模式，进一步地扩展天然产物研究的新知识、新方法，充分发挥案例教学在药学专业学位教学中的作用，促进药学专业硕士研究生在天然产物与创新药物研究有机结合中的培养。

作者简介：孙世伟（1986-），男，汉族，山东临沂人，博士，副教授，硕士生导师，研究方向：天然药物化学。

通讯作者：王威（1972-），男，汉族，辽宁大连人，博士，教授，研究方向：天然药物化学。