经导管主动脉瓣置换术后谵妄发生的危险因素及其预测模型构建

姚璐璐，胡迪，夏艳玲

（华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科，湖北武汉，430030）

主动脉瓣狭窄是老年人群常见心脏瓣膜疾病，65 岁以上人群患病率2%～7%［1-2］。有症状的严重主动脉狭窄若救治不及时，预后极差，2 年死亡率高达50%［3］。经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是目前临床治疗主动脉狭窄的首选方式，最近指南也建议将其适应症扩大到手术风险较低的患者［4-6］。但TAVR 手术具有操作复杂、创伤大等特点，同时由于手术过程的高应激和复杂性，TAVR 术后约26%～52%患者发生谵妄［7］。TAVR 术后谵妄可延长患者术后住院时间，降低患者术后认知功能，增加患者死亡风险，据统计TAVR术后谵妄发生患者1 年、3 年、5 年生存率较无谵妄患者降低7.2%、20.0%、39.1%［8］。既往研究显示［9-10］，年龄、脑血管疾病、糖尿病等可增加心脏外科术后患者谵妄发生风险，但心脏外科手术中的TAVR 手术尚不明确。本研究通过探讨TAVR 术后谵妄发生的危险因素，构建TAVR 术后谵妄发生的预测模型，并分析其预测效能，为TAVR 术后谵妄发生的早期识别提供理论依据，现将方法和结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用便利抽样法，选择2021 年1 月至2022 年11 月本院拟行TAVR 治疗的159 例患者为研究对象。样本量计算：参照计算公式，根据预实验，结局事件发生率为0.40，真实结果误差范围为0.08，考虑约10%的脱落率。最终纳入159 例患者。纳入标准：①符合主动脉瓣狭窄的诊断标准［11］，并经超声心动图确诊；②年龄50～75 岁，首次行TAVR 术治疗；③患者和（或）家属签署知情同意书。排除标准：①术前存在认知功能障碍或存在谵妄病史、精神病史、癫痫病史者；②合并严重心、肝、肾疾病，恶性肿瘤，免疫系统疾病或感染者；③合并酒精、药物等成瘾性者。剔除标准：未能成功实施TAVR 手术或术后死亡者；术中平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）降低30%以上且持续时间超过5min，失血量超过1500mL 者。本研究已获取医院伦理委员会审批，伦理审批号为TJ-C20200140。

1.2 方法

所有患者TAVR 手术均在全麻条件下由同一组医生完成，术后所有受试者均接受强心、抑酸、抗感染、维持水电解质及预防心律失常等治疗。同时术后均由同一组护士予以TAVR 术后常规护理。

1.3 资料收集

一般人口学资料：患者年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）等。既往史：长期吸烟史、长期饮酒史、糖尿病史、高血压病史、高脂血症病史、脑血管病史等。临床特征资料：手术指标、手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间、术中出血量、术中右美托咪定使用情况。术后指标麻醉清醒后氧合指数（PaO2/FiO2）、血红蛋白水平、血乳酸值、白细胞计数增高比例、左心室射血分数、术后机械通气时间、血管活性药物（肾上腺素、去甲肾上腺素）使用情况。

1.4 TAVR术后谵妄的判定标准

患者麻醉清醒后至患者出院时，由责任护士于每日晨起7 时及晚上19 时参照欧洲麻醉学会2017年《基于循证和专家共识的术后谵妄指南》［12］中关于术后谵妄的评价标准进行评估。标准具体内容：①患者TAVR 术后出现精神状态改变；②患者TAVR术后出现意识水平改变；③患者TAVR 术后出现注意力障碍；④患者TAVR 术后出现思维紊乱。患者出现①+②+③或①+③+④即可诊断发生术后谵妄。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 20.0 统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用（）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的采用中位数和四分位间距表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；多因素分析采用Logistic 回归分析，绘制受试者工作特征（ROC）曲线下面积来验证模型的预测效果，采用Nomogram 图对模型进行可视化，采用Bootstrap 自抽样1 000 次进行内部验证，Nomogram 图及内部验证图采用R 4.1.3 绘制采用补充内部验证方法；以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 TAVR术后谵妄发生率

159 例TAVR 术后患者中58 例发生谵妄，发生率36.48%。

2.2 TAVR术后谵妄组和非谵妄组患者的一般资料、既往用药及临床特征比较

TAVR 术后谵妄组和非谵妄组患者的一般资料、既往用药及临床特征比较见表1。由表1 可见，两组患者年龄、糖尿病史、高血压病史、手术时间、体外循环时间、术中出血量、术后机械通气时间比较，差异具有统计学意义（均P＜0.05）；谵妄组患者的PaO2/FiO2、左心室射血分数低于非谵妄组（均P＜0.05），两组患者的性别、BMI、长期吸烟史、长期饮酒史等其他项目比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 TAVR术后两组患者的一般资料、既往用药及临床特征比较（，n/%）

表1 TAVR术后两组患者的一般资料、既往用药及临床特征比较（，n/%）

注：PaO2/FiO2 为氧合指数，体质量指数（Body Mass Index，BMI）。

项目谵妄组（n=58）非谵妄组（n=101）Z/t/χ2 P年龄（岁）＜6522（37.93）56（55.45）χ2=4.5220.033≥6536（62.07）45（44.55）性别男31（53.45）69（68.32）χ2=3.4900.062女27（46.55）32（31.68）BMI（kg/cm2）26.63±2.5925.89±2.12t=1.8490.067长期吸烟史45（77.59）86（85.15）χ2=1.4520.228长期饮酒史19（32.76）36（35.64）χ2=0.1360.713糖尿病史24（41.37）19（18.81）χ2=9.5100.002高血压病史21（36.21）16（15.84）χ2=8.580.003高脂血症病史9（15.52）20（19.80）χ2=0.4540.501脑血管病史14（24.14）19（18.81）χ2=0.6350.425手术时间（h）2.86±0.832.34±0.69t=4.037＜0.001体外循环时间（min）79.21±20.8271.24±20.07t=2.3540.020主动脉阻断时间53.22±18.5458.46±14.38t=1.8560.067术中出血量（mL）476.00（431.00，991.00）435.00（456.00，891.00）Z=2.7360.007术中右美托咪定使用24（41.38）36（35.64）χ2=0.5160.473 PaO2/FiO2290.97±80.44321.21±80.64t=2.2800.024血红蛋白水平（g/L）94.23±16.87100.40±15.41t=1.5480.125血乳酸值（mmol/L）1.30（0.90，2.10）1.10（0.80，1.90）Z=1.3580.177白细胞计数增高23（39.66）45（44.55）χ2=0.3610.548左心室射血分数42（30.00，50.00）45（31.00，50.00）Z=2.1930.030术后机械通气时间（h）7.60（5.50，15.40）5.20（4.70，10.00）Z=3.943＜0.001肾上腺素使用11（18.97）16（15.84）χ2=0.2550.614去甲肾上腺素使用19（32.76）27（26.73）χ2=0.6510.420

2.3 TAVR术后患者谵妄发生的危险因素分析

以是否发生谵妄为因变量，是否发生谵妄（是=1，否=0），年龄（＜65 岁=0，≥65 岁=1）、糖尿病史（是=1，否=0）、高血压史（是=1，否=0）、手术时间、体外循环时间、术中出血量、术后机械通气时间、PaO2/FiO2、左心室射血分数等连续性变量采用实测值作为自变量进行Logistic 回归分析结果显示，年龄≥65 岁（OR=1.241）、糖尿病史（OR=1.455）、手术时间长（OR=1.182）、术后机械通气时间长（OR=1.189）是TAVR 术后谵妄发生的危险因素（均P＜0.05），高PaO2/FiO2（OR=0.731）是TAVR 术后谵妄发生的保护因素（P＜0.05），见表2。

表2 TAVR术后谵妄发生影响因素的Logistic回归分析（n=159）

2.4 TAVR术后谵妄发生预测模型的效能分析

图1 TAVR术后患者谵妄发生风险的Nomogram图预测模型

图2 TAVR术后谵妄发生预测模型的内部验证曲线

图3 TAVR术后谵妄发生预测模型的ROC 曲线

3 讨论

3.1 TAVR患者术后谵妄发生率较高

本研究结果显示，TAVR 术后患者谵妄发生率为36.48%，处中高水平，与国内外心脏外科手术文献报道一致（18%～50%）［13-14］。术后谵妄发生主要与神经递质系统紊乱，炎性反应增强，血流动力学改变及电解质、代谢紊乱有关。而本研究纳入的患者年龄集中在50～75 岁，属中老年人群，患者可能伴不同生理性炎性反应、血流动力学改变及电解质、代谢紊乱，本研究还排除了术前存在认知功能障碍或存在谵妄病史、精神病史、癫痫病史的患者，以上因素可能导致TAVR 术后患者谵妄发生率处中高水平。此外，TAVR 虽是一种微创介入手术，但其操作极其复杂，手术时间长，长时间的镇痛、镇静药物影响患者乙酰胆碱、肾上腺素受体、γ-氨基丁酸等活性，影响患者神经递质系统，增加TAVR 术后患者谵妄发生风险。同时，TAVR 术术中体外循环技术严重影响患者血流动力学水平，导管置入过程中对血管的机械损伤可加剧患者炎性反应；术中经静脉通路输注大量生理盐水及生命支持药物，增加患者电解质及代谢紊乱风险，导致TAVR 术后患者谵妄发生率为较高。

3.2 TAVR患者术后谵妄发生的危险因素分析

3.2.1 年龄 研究发现［15］，60岁、70岁、80岁和90岁以上的患者谵妄发生风险分别为2.6%、4.5%、7.0%和9.4%。另一项关于急性A型主动脉夹层患者的研究表明［16］，年龄每增长1岁，患者谵妄风险增加0.24倍。神经炎症会随随着年龄的增长而增加，而本研究中谵妄组患者的年龄≥65岁患者占比62.07%；TAVR手术时间长，操作复杂，会进一步加重高龄患者的神经炎性反应,而高度神经炎症反应是个体发生谵妄的风险因子。此外，较高年龄患者对TAVR术中的镇痛、镇静麻醉药物，如苯二氮卓类药物的耐受性更低，TAVR手术中镇痛、镇静需求高，术后机械通气支持治疗时间也较长，相关麻醉药物使用较大，导致麻醉药物对高龄TAVR手术患者乙酰胆碱活性、多巴胺、去甲肾上腺素活性、γ-氨基丁酸活性等的影响更高。另外，机械通气支持治疗对患者血流动力学、电解质及代谢的影响也更明显，进而导致高龄患者TAVR术后谵妄发生风险更高［17］。

3.2.2 糖尿病 糖尿病患者患痴呆症的风险增加50%～140%，认知能力下降的风险增加20%～50%［18］。TAVR术中存在炎性反应增强，血流动力学水平等改变，而高血糖状态可进一步加重患者血管及神经炎性反应，糖尿病还可通过代谢途径增加TAVR手术患者代谢紊乱风险；此外，TAVR术中长时间的镇静、镇痛状态可降低患者大脑氧供状态，减慢大脑神经传导、代谢物质交换速度，而糖尿病以神经传导减慢、皮质萎缩增加和脑代谢物浓度改变为特征，会进一步影响患者神经传导速度及代谢物质交换，减慢患者神经和运动速度，降低患者注意力和执行功能（如计划注意力、工作记忆和解决问题能力），增加患者TAVR术后患者谵妄发生风险［19］。

3.2.3 手术时间 TAVR手术创伤性操作可增加患者应激损伤，引发全身炎症反应，而随手术时间的延长，机体长时间暴露于镇痛、镇静等麻醉药物及手术室低温条件中，会进一步加重患者应激反应及全身炎症反应，全身炎症介质可穿过血脑屏障，激活大脑小胶质细胞，引起神经炎症；此外，TAVR手术时间越长，所需麻醉药物剂量越高，对患者大脑神经功能的影响越大，增加TAVR术后患者谵妄发生风险［20］。较长的手术时间是术后新发谵妄的危险因素［21］。

3.2.4 术后机械通气时间及PaO2/FiO2TAVR术中需常规进行体外循环支持及机械通气支持治疗，但多数患者术后可快速脱离机械通气支持治疗，若患者术后机械通气时间延长，表明患者术后呼吸功能恢复欠佳，存在PaO2/FiO2低下等问题，PaO2/FiO2越低TAVR术后患者缺氧越严重，内环境紊乱越明显，脑组织的氧供应减少，大脑作为对缺氧最敏感的器官，大脑缺氧后可引起神经功能障碍，增加患者TAVR术后谵妄发生风险。研究发现［22］，约60%～80%机械通气患者术后发生谵妄。同时，镇静是接受机械通气患者常用的治疗方法，镇静可导致颅神经系统功能障碍，影响对刺激的反应，诱发谵妄。

3.3 预测模型的实用性和科学性分析

基于TAVR 术后谵妄发生的危险因素构建的TAVR 术后谵妄发生预测模型，预测TAVR 术后谵妄发生的曲线下面积为0.868，特异度为83.17%，灵敏度为77.59%。基于高龄、糖尿病史、手术时间、术后机械通气时间及PaO2/FiO2水平构建的TAVR 术后谵妄发生预测模型可用于TAVR 术后谵妄发生的预测中。因此，在临床干预过程中，应加强对拟行TAVR手术治疗的年龄大的患者的干预，并严格控制糖尿病患者血糖在主动脉瓣狭窄的生理范围内，并实时掌握患者氧合指数水平，保证充足供氧，改善缺氧状态，缩短术后机械通气时间，以减少谵妄发生风险。

4 结论

综上所述，高龄、糖尿病史、手术时间、术后机械通气时间及PaO2/FiO2水平是TAVR 术后谵妄发生的影响因素，基于此构建的预测模型可预测TAVR术后谵妄的发生。