通络散治疗化疗后周围神经损伤及对神经传导的影响

刘 娜,丁丽佳,孙文博,刘 爱,孟双双,孙 谦

(1．河北省衡水市中医医院,河北 衡水 053000;2．河北省衡水市第三人民医院,河北 衡水 053099)

化疗是治疗恶性肿瘤的一种重要方法,但超过50%肿瘤患者化疗后可出现四肢末梢麻木、红斑肿胀、凉痛等症状,严重时可出现溃疡和剧烈疼痛[1]。化疗药物引起的周围神经损伤是较为常见毒副作用,部分周围神经损伤是不可逆的,还有部分患者因不能耐受被迫中断治疗,从而影响整个化疗周期疗效[2]。目前西医多采用钙镁合剂、甲钴胺、氨磷汀等药物治疗化疗后周围神经损伤,但治疗效果欠佳[3]。近年随着中医药治疗技术不断改进,越来越多的中医治疗方案已凸显出其独特优势[4,5]。有报道称,活血通络类芪藤通络方(组方为生黄芪、当归、鸡血藤、忍冬藤、丝瓜络)可有效促进化疗所致周围神经再生,还可减轻患者局部炎性水肿、提高生活质量[6]。本研究通过自拟通络散(组方为透骨草、制川乌、老鹳草、淫羊藿、细辛),探究通络散治疗化疗后周围神经损伤患者的临床效果,为化疗后周围神经损伤防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年10月至2022年10月我院110例化疗后周围神经损伤患者。纳入标准: ① 经病理学确诊为恶性肿瘤;②化疗后周围神经损伤患者,西医诊断符合美国国立癌症研究制定的化疗所致周围神经病变分级[8],0级:无症状;Ⅰ级:感觉麻木有针刺感,或腱反射消失,不影响功能;Ⅱ级:感觉缺失或感觉麻木有针刺感,影响功能,但不影响日常生活;Ⅲ级:感觉缺失或感觉麻木有针刺感,影响日常生活;Ⅳ级:长期感觉缺失,影响日常生活。中医诊断标准:均符合《实用中医内科学》中化疗所致周围神经损伤[7],属于虚血瘀证辨证,主症为肢体麻木、时有疼痛;次症为畏寒肢冷、神疲乏力。具备主症2项、次症1～2项可确诊。③预计生存期≥6个月;④Karnofsky功能状态(karnofsky’s performance status,KPS)≥60分。排除标准:合并糖尿病;妊娠期或哺乳期女性;存在手足皮肤病变或破溃;颅内或骨转移导致神经压迫所出现的神经感觉异常;精神、认知功能障碍者;药物过敏史;自身免疫性疾病;造血、凝血系统障碍者。按照随机数字表法分为对照组及研究组各55例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究已获得本院伦理委员会批准同意,并签订知情同意书(伦理编号:2022-KY-11)。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法化疗方案:肺癌:TP方案,静脉滴注150 mg/m2紫杉醇、30 mg/m2顺铂。结直肠癌:FOLFOX方案,静脉滴注100 mg/m2奥沙利铂、400 mg/m2亚叶酸钙、2400 mg/m2氟尿嘧啶。胃癌:DCF方案,静脉滴注75 mg/m2多西他赛、20 mg/m2顺铂、500 mg/m25-氟尿嘧啶。乳腺癌、鼻咽癌:GP方案,静脉滴注1000 mg/m2吉西他滨、20 mg/m2顺铂。以上均治疗3周期。对照组给予常规西药甲钴胺[卫材(中国)药业有限公司,国药准字H20143107,0.5 mg]口服治疗,1片/次,3次/天。研究组在对照组用药基础上给予自拟通络散治疗,组方包括:透骨草15 g、制川乌15 g、老鹳草15 g、淫羊藿15 g、细辛2 g,以上中药材冷水浸泡60 min,加水煎煮,餐后30 min服用,300 ml/次,1次/天。两组持续治疗2个月,并叮嘱患者注意保暖,避免接触寒冷物品或食用生冷食物。分别于治疗前、治疗1个月及2个月后进行随访评估。

1.3 观察指标①周围神经损伤改善疗效评估。参照CTCAE v3.0制定化疗所致周围神经病变分级进行评估[8],临床治愈:神经损伤分级降至0级;显效:神经损伤降低2级;有效:神经损伤分级降低1级;无效:未达到以上标准。总有效率(%)=(临床治愈+显效+有效)/总例数×100%。②中医证候积分。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》进行评估[9],包括肢体麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力,分为无(计0分)、轻度(计2分)、中度(计4分)、重度4(计6分),分值越高说明症状越严重。评分均由经过专业培训和经验丰富的同一位临床医师打分。③周围神经传导速度。采用Keypoint 9033A07电图/诱发电位仪(上海企伟实业有限公司)检测正中神经和腓肠神经运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MCV)、感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity,SCV)。注意均由经过专业培训和经验丰富的同一位医师检测。④炎性因子及周围神经损伤相关因子:采集静脉血3 ml,以3000 r/min转速离心10 min,采用放射免疫法检测血清C反应蛋白(CRP),采用双抗体夹心检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)。采用酶联免疫吸附法检测纤维凝胶蛋白-3(fibrogel protein-3,Ficolin-3)、网膜素-1、成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)。⑤总神经病变评分(total neuropathy score,TNS)、生存质量评分(KPS)。TNS评分[10]:主要包括症状、体征、能力方面、电生理学4个维度,涉及10个条目,总分40分,分数越高说明神经病变情况越严重。KPS评分[11]:总分100分,分数越高说明生活质量越好。评分均由经过专业培训和经验丰富的同一位临床医师打分,在评分前提前告知患者注意事项、评分原则、具体过程等内容。⑥治疗期间不良反应情况。

1.4 统计学方法采用软件SPSS 25.0处理数据。计数资料用例数(%)表示,组间比较采用χ2检验;等级资料用Ridit检验;正态分布的计量资料以均数±标准差表示,两组间比较采用t检验;多组间比较采用重复测量方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较治疗2个月后研究组总有效率为85.45%,对照组为69.09%,研究组总有效率较对照组高(χ2=4.193,P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗效果比较 [n(%)]

2.2 两组中医证候积分比较两组治疗1、2个月后,肢体麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力评分均低于治疗前,各时间比较差异有统计学意义(P<0.05),且研究组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组中医证候积分比较 (分)

2.3 两组MCV、SCV比较两组治疗1、2个月后正中神经和腓肠神经MCV、SCV均较治疗前升高,各时间比较差异有统计学意义(P<0.05),且研究组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组MCV、SCV比较 (m/s)

2.4 两组炎性因子比较两组治疗1、2个月后血清CRP、TNF-α、IL-8水平均较治疗前降低,各时间点间比较差异有统计学意义(P<0.05),且研究组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组炎性因子比较

2.5 两组周围神经损伤相关因子比较两组治疗1、2个月后血清Ficolin-3、Omentin-1水平升高,FGF21水平降低,各时间点比较差异有统计学意义(P<0.05),且研究组较对照组明显(P<0.05)。见表6。

表6 两组周围神经损伤相关因子比较 (μg/L)

2.6 两组TNS与KPS评分比较两组治疗1、2个月后TNS评分低于治疗前,KPS评分高于治疗前(P>0.05),且研究组较对照组明显(P<0.05)。见表7。

表7 两组TNS与KPS评分比较 (分)

#与治疗前比较,P<0.05

2.7 两组不良反应两组治疗期间均无明显不良反应发生,对照组出现轻微恶心2例,面部潮红1例,血压下降1例,研究组出现轻微恶心1例,面部潮红1例,且两组不良反应均未经治疗自动消失。

3 讨论

化疗后周围神经损伤发生机制复杂,研究认为,可能与线粒体功能障碍、氧化应激、神经细胞活化、炎性因子、离子通道改变等有关[12]。目前国内外关于化疗后周围神经损伤的治疗方法较多,美国临床肿瘤学会推荐用度洛西汀治疗周围神经病变,但只能缓解患者疼痛症状[13]。国内多采取口服甲钴胺治疗,具有一定治疗效果,甲钴胺是一种内源性维生素辅酶B12,可通过调控甲基转换促进核酸-蛋白-脂肪代谢,进而促进轴突运输功能、轴突再生及传递,可有效阻碍轴突变性,及时修复损伤的神经组织[14]。

中医并无“周围神经损伤”一词,现代临床医师根据其临床表现,将其归为“痹证”、“药毒”、“络病”等范畴,病机与“寒凝络阻,气虚血瘀”有关。徐振晔教授认为,化疗药物属邪毒之品,化疗后可伤脾胃,久用耗伤气血,气血生化不足,难以濡养四肢末梢;气虚不能帅血行周身,而气虚血瘀不能温养四末,加余毒滞留肢体四末,五脏功能失衡,阳气难以运至末梢,含凝血脉,故出现疼痛、手足麻木、畏寒怕冷等[15]。肿瘤患者素本体虚,化疗药物伤正气,阴阳气血亏损严重,阳气损伤可致温煦不足,阴虚则不能充盈血脉,气血运行不畅致血瘀,气血不通,不通则痛,故当以活血通络立法[16]。本研究所用自拟通络散由透骨草、制川乌、老鹳草、淫羊藿、细辛组成,透骨草具有舒筋活血、祛风除湿、散瘀止痛之效,制川乌具有祛风除湿、温经止痛之效,老鹳草具有祛风湿、通经络之效,淫羊藿具有祛风除湿之效,细辛具有散寒祛风、止痛通窍之效,诸药合用可温经通络、散寒除痹、止痛。本研究发现,治疗后2个月研究组可有效提高患者周围神经损伤分级情况,改善中医证候积分,这与鲁叶云等[17]研究相似,提示通络散可减轻化疗所致周围神经损伤,改善临床症状。分析原因:甲钴胺口服后可在3 h达到峰值,有效抑制轴突变性,可修复损伤的神经组织[18];结合自拟通络散治疗,可温经通络、散寒除痹、止痛,进一步改善患者肢体麻木、疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力症状。

肌电图是临床评估周围神经损伤的一种无创检查手段,神经传导速度可反映化疗所致周围神经损伤情况,长时间化疗后可损伤患者周围神经纤维,引起局部微循环障碍,导致髓鞘变性,进一步引起感觉、运动神经传导速度降低,进而影响患者肢体障碍[19,20]。本研究发现,治疗1、2个月后研究组正中神经和腓肠神经MCV、SCV较对照组高,提示通络散可改善患者周围神经传导功能,传导速度越快表明周围神经功能损伤程度越轻。

有研究发现,炎性因子与化疗后周围神经损伤密切相关,持续炎性反应可促进髓鞘蛋白糖基化,也可促进炎性细胞聚集进而刺激神经胶质细胞活化,加重疾病发展[21]。CRP、TNF-α、IL-8是反映微炎性状态常用因子,在恶性肿瘤、免疫系统稳态中扮演重要角色[22]。Ficolin-3是一种天然免疫系统防御因子,在非特异性免疫中起着重要作用,通过与病原微生物受体结合激活补体系统,从而有效保护机体免受损害[23];Omentin-1与脂质代谢、炎性反应、舒张血管、周围神经损伤等密切相关[24]。有研究发现,在周围神经损伤患者中Ficolin-3、Omentin-1低表达,且与患者MCV、SCV密切相关,提示Ficolin-3、Omentin-1可能参与周围神经损伤发展[25,26]。FGF21是新发现一种代谢调节因子,在肝脏、骨骼和脂肪等组织内广泛表达,有研究发现,FGF21可促进周围神经髓鞘再生,也可通过血脑屏障进入中枢神经细胞进而促进神经毒性小鼠再髓鞘化[27,28]。相关研究发现,FGF21在周围神经损伤患者血清内高表达,可通过调节炎性反应、氧化应激等途径参与周围神经损伤发生[29]。本研究中,研究组治疗1、2个月后炎性因子CRP、TNF-α、IL-8、FGF21、Ficolin-3、Omentin-1、TNS评分及KPS评分改变幅度大于对照组,可能是因为通络散方中透骨草、制川乌、老鹳草、淫羊藿、细辛含有黄酮类、多糖类、生物碱等多种化学成分,具有抗炎、抗氧化、调节免疫系统、保护神经细胞等作用,通过改善机体炎性反应、周围神经损伤相关因子表达,从而减轻周围神经损伤、提高患者生活质量,且无明显不良反应。

综上所述,通络散可改善患者神经传导速度、周围神经病变程度,降低炎性反应、周围神经损伤相关因子表达了,进而有效减轻患者临床症状、提高生活质量。但本研究也存在不足之处,未集中对一类肿瘤患者进行研究,下一步可通过针对一类肿瘤进行探究,并验证其临床疗效。