血管分型特征对磨玻璃结节型肺腺癌侵袭程度的预测价值

陈宇铭 张东淼 莫秋茹 赵启迪 农凤艳 李彩云 俞同福 陈爱萍

肺癌是目前全球致死率最高的恶性肿瘤［1］，其中肺腺癌是最常见的病理类型，约占所有肺癌的60%［2］。肺磨玻璃结节（ground glass nodule，GGN）检出率持续升高，绝大部分早期肺腺癌表现为磨玻璃结节。根据2021 年WHO 胸部肿瘤分类，肺腺癌病理类型分为：腺体前驱病变即不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）［3,4］。

不同病理亚型腺癌的处理方法及临床预后有很大差别［5-7］。各种病理亚型的GGN 在CT 上具有较大的重叠性，高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）的各种影像学特征如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷症、支气管充气征、血管异常改变特征等，对于GGN 良恶性及侵袭程度均有一定的价值。GGN基本不掩盖结节内部穿行的血管走行，结节内穿行血管的数量、形态和走行能够在HRCT 上进行清晰地分型，是分析肺结节良恶性及恶性程度的一个主要征象。本研究目的是分析磨玻璃结节的瘤内及瘤周血管分型特征联合其他影像特征对于GGN 型肺腺癌侵袭程度的预测价值。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析我院2018 年1 月—2019 年12 月经手术病理证实的GGN 型肺腺癌患者。纳入标准如下：1)薄层胸部HRCT 表现为GGN；2)图像完整，均有高分辨率肺算法和标准算法，图像质量佳；3)术前1 个月行HRCT 检查；4)结节最大径介于5 mm～3 cm；5)未接受放化疗或其他抗炎治疗。本研究共纳入649 枚GGN，女481 例，男168 例；年龄21～80 岁，平均年龄53 岁；非浸润性腺癌组292 例（AIS：75 例，MIA：217 例），浸润性腺癌组（IAC）357 例。本研究为回顾性研究，已通过医院伦理委员会文件批准（2023-SRFA-337），免除患者知情同意。

1.2 CT 检查方法

采用双源CT（Siemens Somatom Definiton CT）进行横断面扫描，病人取仰卧位，扫描范围从肺尖至双侧肾上腺水平。扫描参数：探测器192×0.6 mm，管电压Sn 100 kV，管电流80～250 mAs，重组层厚为1.0 mm，层间距为0.5 mm，分辨率512×512矩阵，准直器宽度64×0.6 mm，Pitch 值1.2。

1.3 图像分析

两名工作经验分别为5 年和15 年的胸部影像诊断医师未知病理结果前提下阅读横断面薄层CT 肺窗和纵隔窗图像，并结合CT 多种后处理重组技术［多平面重组（multi-planar reconstruction，MPR）、最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）、三维容积再现（volume rendering，VR）等］进行评估。意见不一致时由一名具有35 年胸部影像诊断经验的高年资放射科医师判决。分析的HRCT 特征包括结节位置、分叶征、毛刺征、边缘特征、空泡征、结节数量、实性成分肿瘤占比、支气管充气征、胸膜凹陷征、直径大小和血管分型特征。

GGN 血管分型特征分为四型（图1～5）［8］：Ⅰ型：无内部穿行血管，邻近边缘仅有贴边走行血管；Ⅱ型：只有一支穿行血管，走行自然，管径正常或增粗；Ⅲ型：多支（≥2 支）穿行血管，走形自然，管径正常或增粗；Ⅳ型：多支穿行血管，结构欠清，伴增粗或网状吻合。

图1 结节-血管分型特征示意图。a)～d)分别对应血管Ⅰ～Ⅳ四型特征。

图2 女，42 岁，AIS。a)、b)结节与血管关系对应Ⅰ型，仅有贴边血管，内部无穿行血管（箭）。图3 女，38 岁，MIA。a)、b)结节与血管关系对应Ⅱ型，单支穿行血管，走形自然（箭）。图4 女，41 岁，IAC。a)、b)结节与血管关系对应Ⅲ型，内部见多支穿行血管，走形自然（箭），部分稍增粗（箭）。图5 女，72 岁，IAC。a)、b)结节与血管关系对应Ⅳ型，多支穿行血管，伴增粗及网状吻合（箭）（见封面彩图）。

肿瘤实性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）指GGN 实性成分最大径与GGN 最大径的比值［9］，当结节形态不规则时，在三维重组图像上进行分析比较，实性成分的测量标准为CT 值大于-188 HU［10］。根据CTR 将结节分为3 组：0，无实性成分；1，0.00≤CTR＜0.50；2，0.50≤CTR＜1.00。

结节位置分类：左肺上叶1，左肺下叶2，右肺上叶3，右肺中叶4，右肺下叶5。

1.4 统计学方法

采 用IBM SPSS Statistics Version 19、MedCalc Version 20.123 统计软件进行统计分析。正态分布两组数据的比较采用独立样本t 检验，非正态分布两组数据用Mann-Whitney U 检验，并使用卡方检验或Fisher 确切概率法检验分类变量。

选用多变量Logistic 回归计算优势比（odds ratio，OR）建立鉴别GGN 非侵袭性腺癌组与侵袭性腺癌组的预测模型。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）及曲线下面积（area under curve，AUC）比较不同变量构建的预测模型的预测效能。用Hosmer-Lemeshow 检验评价模型的拟合优度，P＞0.05 视为拟合良好。

选用ROC 曲线和Z 检验分析比较各定量指标及联合模型的诊断效能。P＜0.05 时视为检验诊断指标有统计学意义。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料的比较

非侵袭性腺癌组292 例，侵袭性腺癌组357例，两组患者的基本临床资料的比较结果显示，非侵袭性腺癌组的年龄50 岁（42，59）与侵袭性腺癌组的年龄55 岁（48，63）比较，不服从正态分布（P=0.011）。侵袭性腺癌组的最大三维直径（22.64±19.29）显著大于非侵袭性腺癌组的最大三维直径（15.45±12.05），具有统计学差异（t=-5.55，P＜0.001）。非侵袭性腺癌组的男性占比21.6%，女性占比78.4%，侵袭性腺癌组男性占比29.4%，女性占比70.6%，差异具有统计学意义（χ2=5.14，P=0.023）（表1）。

表1 非侵袭性腺癌组与侵袭性腺癌组临床资料比较

2.2 CT 特征的比较

两组间CT 征象的比较见表2。侵袭性腺癌组GGN 的分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征、肿瘤实性成分占比、血管分型Ⅲ型和Ⅳ型显著高于非侵袭性腺癌（P＜0.05）。结节位置（P=0.850）、边缘特征（P=0.115）均差异无统计学差异。

表2 非侵袭性腺癌组与侵袭性腺癌组影像特征比较

2.3 CT 征象的独立预测效能分析

基于逐步多因素Logistic 回归分析建立的影像组学模型结果见表3，支气管充气征、分叶征、胸膜凹陷征、CTR、血管分型特征均为独立显著性危险因素。

表3 影像特征的多因素Logistic 回归模型

2.4 CT 图像特征及联合模型的诊断效能分析

根据回归方程的系数列出回归方程式，将有统计学意义的临床和影像变量进行建模。血管分型特征的预测值为0.735（P＜0.001，95%CI：0.69～0.77），CTR 的预测值为0.717（P＜0.001，95%CI：0.68～0.76），分叶征的预测值为0.663（P＜0.001，95%CI：0.62～0.71），胸膜凹陷征预测值为0.652（P＜0.001，95%CI：0.61～0.69），支气管充气征预测值为0.620（P＜0.001，95%CI：0.58～0.66），毛刺征的预测值为0.555（P＜0.001，95%CI：0.51～0.60），均有统计学差异。

Hosmer-Lemeshow 拟合度检验显示，未加入血管分型特征预测模型和加入血管分型特征预测模型差异均无统计学意义（P=0.819、0.376）。未加入血管分型特征预测模型的AUC=0.814（P＜0.001，95%CI：0.78～0.85），敏感度和特异度分别为74.8%和76.4%。加入血管分型特征预测模型的AUC=0.853（P＜0.001，95%CI：0.83～0.88），敏感度和特异度分别为72.3%和82.2%，Z 检验表明两组ROC 曲线下 面积之差为0.039，P=0.006 ＜0.05（图6）。

图6 预测模型加入血管分型前后的ROC 曲线。

3 讨论

GGN 是一种惰性进展的肿瘤，随着对GGN 诊断和预后认识的深入，2017 年Fleischner协会［11］和美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）都更新了GGN诊疗指南，目前手术指征更严格，随访间隔时间更长。不同侵袭程度腺癌的预后有很大差别。AIS/MIA 预后良好，5年无病生存率几乎可达100%，可采用肺段/楔形切除、微创治疗，或建议CT随访而无需手术治疗；而IAC 的5 年无病生存率为74.6%，通常需行肺叶切除并术后密切随访排除其转移复发的可能［5-7］。因此，临床精准判断GGN 型肺腺癌的病理分型和侵袭程度具有重要意义。

国际和国内指南对GGN 分类管理的主要依据是基于结节测量的直径大小和磨玻璃成分比例来制定随访计划，缺乏综合HRCT 特征分类的评估模型。本组病例显示IAC 组结节的三维重组的最大径和肿瘤实性成分占比均显著大于AIS/MIA组，提示GGN 随着浸润程度的增高，突破早期仅局限于沿肺泡壁贴壁生长模式，超过肺泡间隔和小叶间隔的阻挡，直径变大，随着肺泡塌陷及肿瘤细胞的增殖，实性成分增多，与既往对GGN 生长规律的研究一致［12-14］。较小的GGN 往往因结节体积较小且不具备分叶、毛刺、胸膜凹陷等常见的恶性征象，很难依靠传统的影像特征进行诊断。随着GGN 型肺腺癌侵袭程度的增加，结节越容易表现出较多的常见恶性CT 征象。本研究结果显示IAC组GGN 的分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征显著高于AIS/MIA 组（P＜0.05），这符合腺癌的生长方式，早期直径较小肿瘤没有突破小叶间隔，随着肿瘤生长，空间各方向受到的间质阻力不一致，可表现为分叶征，肿瘤向周围间质的浸润可以呈现毛刺征。胸膜凹陷征往往提示肿瘤对胸膜的侵犯增加，恶性程度增高。混杂GGN 内部出现空泡征预示着浸润程度提高。这与既往文献研究表明GGN 结节的大小、内部结构、边缘及与邻近结构关系在一定程度上可以有效判断GGN 型肺腺癌的侵袭性一致［8,12-21］。IAC 组的实性成分比例明显升高，部分无实性成分的GGN 也可以为IAC，其CT 上显示结节直径大小、分叶、毛刺征和胸膜凹陷征的比例均高于AIS/MIA 组，这说明综合HRCT 征象分析对腺癌侵袭性预测的重要性。实性成分占比超过50%的混杂GGN，绝大多数为浸润性腺癌，本组1 例混合磨玻璃结节诊断为AIS 的患者，其内部的实性成分在病理上对应肺纤维化。

GGN 在CT 上不遮盖正常走行的肺血管，因此CT 高分辨率和多种图像后处理方法可以较好分析GGN 瘤内和瘤周的血管特征。既往研究结节血管关系的文献［8,13-15,19,22］表明，磨玻璃结节与血管的关系特征是亚实性结节（sub-solid nodule，SSN）型肺腺癌侵袭性的一个重要的指标，血管向肺结节汇聚或包围可能与肺癌的分期和病理分型相关。Gao 等［8］回顾性分析108 例GGN 的CT表现，将结节血管关系分为四型，结果显示，IAC 与Ⅲ型和Ⅳ型关系密切相关。Zhang 等［15］对83 例孤立性SSN 患者行周围血管（Ⅰ～Ⅳ型）分类，发现IAC 中周围血管Ⅲ型和Ⅳ型占92.1%。因此，本研究在既往研究GGN 瘤内和瘤周血管关系特征四型基础上做了适当调整，增加了数据量，结果显示IAC组绝大多数表现为Ⅲ型和Ⅳ型，AIS/MIA 组以Ⅱ型和Ⅲ型为主，这与既往文献的研究结果基本一致［8,13-15,19,22］。这表明不同病理类型GGN 型肺腺癌与CT 血管形态特征之间存在相关性，非侵袭性腺癌的结节其内血管多走行自然，提示腺癌早期并未侵犯肺间质；而结节内部血管有增粗扭曲，结构显示欠清晰，出现交通吻合分支，则提示腺癌的生长与侵袭性增高。其机制可能是由于非侵袭性腺癌其内穿行的血管自肺门向外周放射状分布且逐渐变细，Ⅰ型和Ⅱ型血管为正常走行的肺血管，并不能反应肿瘤的侵袭程度。Guo 等［22］的研究结果证实肿瘤内微血管密度表达与不同病理类型GGN型肺腺癌的CT 血管形态特征之间存在相关性。大多数GGN 在CT 图像上存在血管旁路或穿通，51%的恶性GGN 存在血管扭曲、扩张或复杂的血管外观，其机制是由于随着肺癌的生长，肿瘤新生血管增多导致血管形态多样，血管粗细不均匀，相互吻合沟通。肿瘤血管生成在一定程度上反映肿瘤的生长和增殖状态，恶性程度越高，其供血越丰富，聚集血管越复杂。

既往一些研究［8,13-15,19,23］通过筛选CT 征象建立GGN 型肺腺癌侵袭性的预测模型，但由于多中心很难统一预测因子。本研究着重分析血管分型特征预测GGN 侵袭程度的价值。本组病例侵袭性腺癌组主要表现为结节内部穿行血管分支增多、增粗，血管扭曲、扩张及网状沟通，而非侵袭性腺癌组内部穿行血管多走行自然，数量较少，两组间具有明显的统计学差异（P＜0.001），提示血管分型特征可以作为评估GGN 型肺腺癌侵袭程度的一个独立预测指标。增加血管特征预测的敏感度没有明显提高，特异度（82.2%比76.4%）有提高。加入血管分型特征联合其他筛选的特征构建综合预测模型，其预测效能高于仅有其他特征建立的预测模型（AUC 值：0.853 比0.814），具有统计学 意义。因此，血管分型特征可作为临床个性化预测模型中的重要指标，通过加入血管分型特征的模型优化，提高了GGN 型肺腺癌侵袭程度的预测价值，在一定程度上增加了临床诊断信心。

本研究尚存在一些局限性：1）回顾性研究，在病例选择上可能存在偏倚；2）使用的薄层HRCT图像矩阵为512×512，重组层厚为1.0 mm，分辨率有限，对部分病例的极细小的血管及其他征象无法精准判断，且影像学特征分析取决于放射科医生的主观经验；3）GGN 的分组需要进一步细化，评估血管特征与各种其他征象的相关性；4）需要纳入良性GGN 病例进行进一步对照研究。

综上所述，血管分型特征可作为GGN 型肺腺癌的一个独立预测指标，通过肺磨玻璃结节HRCT 征象建立的综合预测模型，可作为胸外科医生术前判断GGN 型肺腺癌侵袭程度的重要预测依据，从而指导GGN 患者的预后和分层管理。