子宫动脉血流参数在先兆子痫及抗磷脂综合征中的应用进展

宋思仪 刘 韬 严宝妹 沈鸿源 周琼娟 梁伟翔

广州医科大学附属第三医院 广东广州 510000

近年来,“三胎政策”的开放使得生殖医学备受重视,在妊娠周期内,每一次完整有效的妊娠监督在一定程度上可以预防不良妊娠结局的发生。子宫动脉(Uterine artery, Ut-A)作为子宫的主要供血动脉,在妊娠的各个阶段均扮演着重要的角色,而子宫螺旋动脉作为子宫动脉的终末分支,在正常妊娠过程中受胎盘滋养细胞的逐步侵蚀发生重铸,与胎盘血流一起构建成了胎儿与母体间循环的桥梁,目前已有研究证明在妊娠20周内,子宫动脉血流参数未能发生相应改变的孕妇是妊娠期风险最高的人群之一,容易发生早产、流产以及胎儿宫内生长受限(IUGR)等不良的妊娠结局[1],且有文献表明母体子宫动脉与胎盘的血流灌注密切相关[2],故妊娠期内对子宫动脉血流灌注情况的监测十分重要,而在目前诸多检查手段中,彩色多普勒超声作为一种快捷、经济而无辐射的检查手段便成为了孕期首要的筛查方式之一。通过测量子宫动脉的血流参数,不仅可以直观的反应子宫动脉血流动力学变化,也可以成为评估临床治疗效果的一项重要指标。

但并非所有妊娠期疾病均可累及子宫动脉并且导致子宫动脉血流动力学发生改变;同时,针对不同的妊娠期疾病对子宫动脉血流动力学产生的影响程度也不尽相同。先兆子痫作为一种以高血压及蛋白尿为主要临床症状的妊娠期疾病,主要致病因素为全身小动脉的痉挛,故其对子宫动脉的影响是显而易见的;同时,诸多研究者已经对子宫动脉血流参数在先兆子痫的应用展开了一系列的深入研究,其应用价值已得到公认。Natalia Lazzarin[2]等对不同病因导致的复发性流产(RSA)患者的黄体期子宫动脉平均搏动指数(PI)进行统计分析,该研究中主要包括的RSA病因有甲状腺异常、遗传性血栓形成倾向、抗磷脂抗体综合征、子宫解剖异常、遗传基因异常、自身免疫性疾病以及其他不明原因的RSA,其中只有子宫解剖异常、抗磷脂抗体综合征和其他原因不明的RSA患者的PI值明显高于可生育对照组,四者PI值分别约2.82±1.0、2.70±1.1、2.60±0.7以及2.08±0.47。其中,因子宫解剖异常导致的PI值的改变可能是由于血管解剖的异常所致,与妊娠期母体血流微循环的变化相关性不大;抗磷脂抗体综合征以一种易栓性的自身免疫性疾病逐渐得以重视,患者因抗磷脂抗体的存在而导致血管内皮受损从而形成子宫动脉的微循环血栓,使得子宫动脉的PI值发生改变;而对于不明原因的复发性流产患者的子宫动脉血流评估的研究目前相对较少。综上所述,对子宫动脉血流动力学的评估在子痫前期以及抗磷脂抗体综合征两类疾病的应用价值最大,故本文选择围绕上述两种疾病来阐述子宫动脉彩色多普勒血流参数在二者的应用价值。

1 子宫动脉主要血流动力学指标及其在妊娠期的应用价值

目前常用的血流参数指标有血流阻力指数(Resistance Index, RI)、搏动指数(Pulsatility Index, PI)、子宫动脉收缩期与舒张期流速比值(S/D)及舒张早期切迹指数(notch index, NI)。在对子宫动脉血流动力学进行分析前,应明确子宫动脉从未孕状态到受孕状态的过程中存在动态的变化,在未孕状态下的子宫动脉为高阻低排型的血流特征;而在正常妊娠的过程中,子宫动脉为保证胎盘及胎儿血供,会由非妊娠期时期的高阻低排型的血流状态逐渐转变成为低阻高排型[3]。同时随着妊娠周期的增长,子宫动脉阻力也会逐渐降低。随着研究的逐步深入,不同学者对不同的血流参数指标的应用价值持有着不同的态度。

1.1 子宫动脉血流阻力指数(RI值)

RI作为超声频谱多普勒常用彩色血流参数指标之一,主要反映的是检测处血流进行时所遇到的前方的阻力,RI值越高则血管阻力就越大。S. H. Bao[4]等记录了从妊娠试验阳性开始直到妊娠32周或流产时每两周的子宫动脉RI水平,研究表明在妊娠8周时,流产妇女的子宫动脉 RI水平为(0.51±0.08)显著高于活产妇女(0.42±0.03);同时该研究者利用ROC曲线分析进一步来验证妊娠8周时子宫动脉RI水平的辨别力,结果表明,妊娠8周时子宫动脉RI水平能够有效区分流产妇女和活产妇女,曲线下面积(AUC)为85.29%,且通过统计分析得出子宫动脉ROC曲线中0.45的截止点是灵敏度(83.33%)和特异性(87.78%)的最佳平衡点,通过将子宫动脉RI=0.45为临界值所得到的阴性预测值为97.53%。

1.2 子宫动脉搏动指数(PI值)

但目前越来越多研究者将PI值作为妊娠并发症的首选筛查指标,它不仅能够反映收缩期峰值流速和舒张末期流速,还能反映整个周期的平均流速,代表血流波形的整体情况[5]。有研究者单独使用PI值以期预测妊娠期高血压的发生,该研究周期主要集中于妊娠早、中期,经统计分析得出,妊娠早期以子宫动脉PI>2.51为异常,敏感性和特异性估计分别为81.5%和95.2%;在妊娠中期,以子宫动脉PI>1.32作为异常值,敏感性为92.6%,特异性为84.7%,显而易见子宫动脉PI对妊娠期高血压的诊断具有较高的预测价值,同时该研究者发现,联合妊娠早、中期子宫动脉PI可以获得更好的诊断准确率[6]。而部分研究[7-8]亦表明单独应用平均PI在妊娠并发症的诊断效能均较低,需联合临床指标或者多种血流指标同时使用才能相应提高诊断正确率。

孟凡会[9]等单独利用平均PI(mPI)、平均RI(mRI)及两侧舒张早期切迹在11～13+6周预测不良妊娠结局的诊断效能较低,曲线下面积(AUC)分别为0.542、0.574及0.521,而三者联合应用时的AUC为0.648,表明子宫动脉多普勒多参数的联合可提升其诊断价值。同时该研究者建立了妊娠11～13+6周子宫动脉多普勒参数在正常妊娠妇女的正常参考值,妊娠11～11+6周时mPI、mRI分别为1.69、0.76,妊娠12～12+6周时mPI、mRI分别为1.61、0.75,妊娠 13～13+6周时mPI、mRI 分别为1.56、0.74,而两侧舒张早期切迹因无具体数值采用出现率的方式进行评估,建立正常参考范围可为临床提供更多参考依据,从而减少不良妊娠结局的发生。

1.3 子宫动脉频谱舒张早期切迹及切迹指数(NI值)

在正常妊娠过程中,随子宫动脉阻力的下降,舒张早期的切迹逐渐变浅甚至消失,舒张期流速相应增快,故妊娠期内子宫动脉频谱舒张早期切迹的持续性存在是子宫动脉血流动力学呈高阻力状态的一个风向标。目前大多数研究集中于观察该切迹的存在与否,对于舒张期切迹深浅程度的量化评估的研究欠丰富。故Rolf Becker等[10]首次提出使用舒张期切迹指数(NI值)对舒张期早期切迹进行赋值,计算公式为NI=(C-D)/C,C定义为舒张期峰值,D定义为收缩期后最低点,且该研究者发现舒张期切迹指数与不良妊娠结局之间存在明显的相关性,当平均PI>2.0,且NI>0.1时,不良妊娠结局的发生率达38.4%。

自Rolf Becker等首次提出NI值以来,Kayo Takahashi 等[11]对1536名孕16～23周的单胎妊娠妇女进行前瞻性研究,分别比较了平均切迹深度指数(mNDI)、平均搏动指数(mPI)和平均阻力指数(mRI)三种子宫动脉血流参数对预测早发性先兆子痫(EO-PE)的价值,研究结果表明,mNDI为仅次于mPI的阳性预测指标。其次Pankaj Desai等[12]在此基础上应用NDI对229名孕11～14周的妊娠期妇女进行前瞻性研究,经研究结果得出当NDI>0.55时,受观察者在妊娠后期发展为先兆子痫的几率会相应增加。

2 子宫动脉血流参数在先兆子痫中的应用

先兆子痫(Preeclampsia, PE)作为妊娠期特有疾病之一,发病率约2%～8%[13],可累及全身重要器官及系统而造成严重的损害,同时PE对母体及胎儿均有着极大的威胁[14]。

2.1 子宫动脉血流参数在预测PE的应用价值

临床上通常将先兆子痫患者以孕34周为界分为早发型子痫前期(early-onset preeclampsia, E-PE)和晚发型子痫前期(late-onset preeclampsia, LoPE)[15],故有学者认为先兆子痫的发病时间愈早其造成的妊娠风险也就越高,便针对不同时期的PE的子宫动脉血流参数进行了一系列的分析。

2.1.1 子宫动脉血流参数在E-PE的应用 王勇等[16]利用微小RNA-18a(miR-18a)联合子宫动脉血流参数探讨其对E-PE的预测价值,其实验结果得出先兆子痫患者的子宫动脉超声参数均高于正常对照组,且miR-18a联合PI对早发型先兆子痫的预测价值最高,敏感度为82.35%、特异度为83.84%,约登指数为0.662。Meng Li等[17]对8750例孕21～23周的单胎妊娠孕妇的子宫动脉超声参数进行回顾性群组调查研究分析得出,平均搏动指数的中值倍数每增加0.1,先兆子痫的风险增加13%; 平均阻力指数的中值倍数每增加0.1,先兆子痫的风险增加22%。

2.1.2 子宫动脉血流参数在LoPE的应用 同时,薛勤等[18]对94例LoPE患者与106名同时期健康孕妇进行了子宫动脉血流参数的对比评估,结果显示PE组PI、RI、S/D分别约1.04、0.58、2.40,舒张早期切迹出现例数约38名,以上参数均高于正常对照组(0.74、0.48、1.90),且均具有统计学意义(P<0.01),其中在正常对照组中有2名存在舒张早期切迹的孕妇,其UAPI值均大于1.2。综上所述,子宫动脉血流参数不论对于早发型先兆子痫还是晚发型先兆子痫的均有较高的预测价值。

3 子宫动脉血流参数在抗磷脂综合征中的应用

抗磷脂综合征(Antiphospholipid syndrome, APS)是一种自身免疫性疾病,是后天获得性高凝状态较常见的原因之一,其主要临床表现有动脉、静脉或微血管的血栓形成以及流产、晚期胎儿宫内死亡和严重的先兆子痫等不良妊娠并发症[19]。据统计,上述妊娠并发症的发生率约30%,而临床上大约90%以上的妊娠失败均发生在没有接受过治疗的APS患者,故妊娠合并APS患者的早期临床诊断以及干预十分重要;目前对于APS造成不良妊娠结局的机制可能是抗磷脂抗体(APA)直接损伤了滋养细胞,抑制了滋养细胞增殖并减弱其侵蚀能力,从而影响到了子宫螺旋动脉血管重铸[20-21]。

在过去二十年中,已有大量研究证明子宫动脉彩色多普勒超声参数与APS妊娠结局的发生具有密切的相关性,具有在不良妊娠结局发生之前即可判断滋养细胞受损状态的优势。Farrell[22]等对异常的子宫动脉多普勒波形与妊娠<34周的胎儿生长发育迟缓和早产的发生率进行统计学分析(分别为P=0.045和P=0.003)。D. Le Thi Huong[23]等提出妊娠中期多普勒超声检查是抗磷脂综合征晚期妊娠结局的最佳预测指标,同时,此研究结论表明在多变量分析中,孕中期子宫动脉舒张早期切迹是唯一的预测因素。

上述研究均集中在妊娠的中晚期,目前对妊娠合并APS患者妊娠早期的子宫动脉血流参数研究占比较少,夏晖[24]等通过对80例APS孕妇及80例健康孕妇进行子宫动脉彩色多普勒超声动态评估,所有入组孕妇均根据孕周大小被分为三组,早早孕组、早孕组及中孕组,而APS患者则根据其随访的妊娠预后再次细分为预后良好组和预后不良组,研究结果显示所有孕妇在妊娠过程中子宫动脉血流参数均呈逐渐降低趋势,但APS孕妇降低趋势较健康妇女明显不足,且早早孕期、早孕期、中孕期的PI、RI、S/D预测APS孕妇不良妊娠结局的AUC均大于0.5,上述研究结果表明,彩色多普勒超声可动态监测APS孕妇子宫动脉动脉血流变化,同时子宫动脉血流参数在妊娠早早孕期、早孕期、中孕期均具有一定的预测价值。严宝妹[25]等对109例妊娠周期处于5～10周之间的APS患者的双侧子宫动脉RI、PI、S/D及频谱形态的测量与观察发现,双侧子宫动脉因胚胎着床的不同而产生血流参数的变化,该差异具有统计学意义;持续妊娠组优势侧PI、RI、S/D及非优势侧RI均比停育组低(P<0.05);同时,该研究者将子宫动脉频谱形态分为A、B两种形态,A型内膜为无切迹或浅切迹内膜,B型内膜为深切迹内膜,胚胎停育组以B型内膜为主(P<0.01),证明子宫动脉血流参数具有预测APS的临床价值,且联合双侧子宫动脉及频谱形态诊断效能最高。

4 展望

先兆子痫及抗磷脂综合征两类疾病均可累及到子宫-胎盘微循环,影响子宫螺旋动脉的铸型,导致了诸多不良的妊娠结局的发生,从目前的研究进展来看,子宫动脉血流参数也利用该机制发挥了对上述两类疾病诊断及预测应用价值,但多数研究仍然需要进一步完善。迄今为止,对于子宫动脉血流参数大多集中于PI、RI及S/D值三者之间,且不同学者对于三种血流参数的诊断有效性持有不同的见解,故后续研究可继续丰富子宫动脉的血流参数,如舒张早期切迹指数、舒张早期平均流速或者子宫动脉峰值流速,多模态的超声评估可进一步提高其对疾病诊断效能,即时提示临床实施干预措施来改善PE及APS的妊娠预后。