慢性失眠共病重性抑郁的MRI 研究进展

徐明贺，牛玉军（通信作者）

（锦州医科大学 辽宁 锦州 121001）

慢性失眠障碍（chronic insomnia disorder，CID）被概括为尽管存在充足的睡眠条件，仍频繁持续出现一系列睡眠困难问题，并引发患者产生日间功能受损的一种睡眠障碍。大多数CID 患者在经历了持续三个月以上的失眠后，会逐渐出现对睡眠的焦虑，以及对情绪调控的障碍，重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是其常见的并发疾病。而对于原发性的MDD 患者来说，失眠又是其常见的主诉和诊断标准。可见，CID 与MDD常共病出现，两者在病程发展中也存在明显的双向作用，但是具体的神经机制目前尚不明确。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以提供多种成像方法，现已成为中枢神经系统疾病研究最常用的方法之一。本文总结CID 共病MDD 的MRI 相关研究，以期为该领域研究者提供帮助。

1 结构磁共振成像

基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）是用于分析大脑解剖学结构常用的方法，它可以比较不同大脑的灰质及白质体积大小和密度差别。基于表面的形态学分析（surface-based morphometry，SBM）可以对脑皮质厚度、表面积等参数进行定量分析。之前的众多研究，报道了CID 及MDD 患者在前额叶、顶叶、丘脑、纹状体、海马等脑区存在结构上的异常改变，这些脑区在生理学上与睡眠调控及情绪调节密切相关。Neus 等[1]对失眠患者进行了脑部VBM 和SBM分析，利用失眠严重程度指数量表（Insomnia Severity Inventory，ISI）评估失眠严重程度，发现ISI 评分越高，失眠越严重，患者眶额前部腹侧皮层体积越小，且明显小于健康者，提示眶额皮层可能参与了失眠的病程发展。同时，还观察到严重失眠患者的岛叶体积异常变小，提示CID 患者可能伴有岛叶功能异常，而这与情绪调控异常十分相关，因为岛叶是重要的情绪处理中枢，在MDD 患者中同样可以见到岛叶结构的异常。Hong 等[2]对MDD 患者进行了丘脑VBM 分析，发现右丘脑前侧和左丘脑腹侧前部的灰质体积与患者的焦虑严重程度呈正相关，将这一研究结论与之前丘脑参与睡眠调节的结论相结合，可以推测出丘脑参与了失眠与抑郁焦虑的共病过程。

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一种利用大脑水分子弥散现象得到神经纤维结构图像的技术。众多研究对失眠与抑郁的神经纤维联系进行了讨论，认为失眠及抑郁的发生与额纹状体、额丘脑、内囊、放射冠、边缘系统微观结构及网络的改变有关。Tom 等[3]在对失眠患者的DTI 研究中发现，患者右侧内囊前肢的部分各向异性指数（fractional anisotropy，FA）值显著降低，并且与ISI 评分呈负相关，这提示内囊区存在神经纤维轴突变性，髓鞘脱落。而Chen 等[4]在对MDD 患者的研究中，同样发现了右侧内囊前肢FA 值降低，而且患者的抑郁程度越严重，抑郁病程越长，FA 值降低越明显。这提示失眠与抑郁之间可能存在相似的微观结构损伤，右侧内囊前肢损伤是一个重要的病理标志。

2 功能磁共振成像

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是指可以呈现大脑功能状态的磁共振成像技术。当授意被试者完成某项任务或接受某种刺激时进行fMRI 信号采集，称为任务态fMRI 实验。Kim 等[5]通过播放幽默电影片段，对被试者进行正性情绪刺激，发现失眠患者的情绪处理网络相关脑区，特别是与多巴胺能奖赏系统有关的脑区，如杏仁核、岛叶、颞中回和尾状核，在观看幽默电影期间，活动性明显增强，类似于过度觉醒表现，提示失眠与情绪处理网络功能改变密切相关。窦社伟等[6]对失眠患者进行空间任务记忆测试的任务态fMRI 实验，也观察到患者额叶，颞叶等情绪处理相关脑区的功能异常，这提示失眠患者常伴有情绪控制脑区及网络的功能异常，可能是其易发生抑郁的潜在病理机制。值得注意的是，现有的众多任务态fMRI 研究发现，脑区功能的异常变化，往往伴随着脑区解剖结构的异常，两者之间具有潜在的联系。

静息态fMRI 是被试者在静息状态下进行fMRI 扫描的一种实验方式，具有便捷和准确的优势，分析方法众多，被广泛应用于脑功能研究，常用的分析方法有低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、功能连接（functional connectivity，FC）等。Deng 等[7]使用动态低频振幅（dynamic amplitude of low-frequency fluctuation，dALFF）方法对MDD 伴发失眠患者进行了研究，发现伴有严重失眠症状的抑郁患者与轻度失眠的抑郁患者相比，右侧颞中回和右侧颞上回的dALFF 值降低，dALFF值与HAMD 量表中睡眠评估得分呈正相关，提示右侧颞中回及颞上回在MDD 伴失眠病理机制中发挥作用。Wu 等[8]发现MDD 患者前岛叶低频振幅比率（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）显著降低，且与失眠严重程度负相关，提示岛叶在MDD 患者失眠的发病机制中发挥作用。而根据脑网络的研究发现，失眠与抑郁共病可能与默认网络（default mode network，DMN），负性情绪网络（affect network，AN）等有关。王恩锋等[9]对失眠伴抑郁患者的默认网络进行了研究，针对失眠患者的抑郁严重程度，分别设置失眠伴轻度、中度、无抑郁三组被试者。通过FC 分析发现，失眠伴抑郁患者与健康者相比，存在明显的默认网络功能异常，而在抑郁程度不同的失眠患者之间，也存在默认网络功能差异，其中海马旁回的FC 差异与HAMD 评分呈负相关。Gong 等[10]则对CID 患者的多巴胺能奖赏系统异常进行了研究，基于伏隔核建立全脑功能连接，发现右侧伏隔核与左侧楔前叶的FC 值与失眠严重程度呈负相关，左侧伏隔核与右眶额叶皮层的FC 值与抑郁严重程度呈负相关，提示了CID 患者多巴胺能奖赏系统存在功能失调，可能导致失眠患者合并抑郁症状，为失眠的潜在神经机制提供了新的见解。随着静息态fMRI 新技术的出现，未来采用多模态fMRI 技术的研究将会更好地揭示失眠与抑郁的共病机制。

3 代谢磁共振成像

磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是利用原子核化学位移现象，对脑内代谢产物及神经递质进行探测和定量分析的技术。较多研究认为，失眠及抑郁的发生与γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸（glutamate，Glu）等代谢产物密切相关。GABA 是脑干网状上行激动系统中最常见的抑制性神经递质，在睡眠和情绪调控中发挥重要作用。Shinwondne 等[11]发现大脑前扣带皮层GABA 水平与睡眠时长之间存在相关性，睡眠时长越短，前扣带皮层GABA 水平越低，失眠导致的睡眠时长缩短，会引发前扣带皮层GABA 水平降低。David 等[12]发现失眠患者枕叶皮层和前扣带皮层GABA 减少，在MDD 患者中同样可以观测到，从而推测失眠与抑郁存在相似的病理机制。Glu 是大脑中含量丰富的兴奋性神经代谢物，对维持大脑兴奋和觉醒具有重要作用。Kai 等[13]发现失眠患者前额叶Glu 水平较高，通过对患者进行昼夜两次MRS 扫描，发现Glu 水平在夜间达到最高峰，反映出失眠症患者在睡前存在高度觉醒状态。Kathleen 等[14]对PI 患者、MDD 患者、健康对照者的脑内GABA、Glu 和肌酸（creatine，Cr）水平进行测量，发现MDD 患者前扣带皮层Glu/Cr 水平降低，PI 患者顶枕叶皮层Glu/Cr 水平降低，提示失眠及抑郁的发病与Glu 水平异常有关。Anna 等[15]对抑郁共病失眠的青少年脑内肌醇（myo-inositol，mI）水平进行了研究，发现患者额叶皮层mI 浓度与抑郁严重程度呈负性相关，与失眠严重程度也呈负性相关，且明显低于健康者，提示额叶皮层mI 浓度与抑郁及失眠的发病相关。但是，由于脑部代谢产物易受多种生理因素影响，MRS 实验结论通常存在较大的变异性，研究者需要注意控制实验条件，增加样本量，以确保实验结果具有较高的可靠性。

4 小结

失眠与抑郁的共病机制复杂，包含多个脑区的异常改变，目前发现与前额叶、岛叶、松果体、海马、前扣带回等脑区的结构及功能改变相关。未来的研究在以下几个方面有较大潜力。①多模态磁共振研究：CID 及MDD 的发病存在解剖结构及功能活动的多重改变，多模态研究有助于探索潜在的发病机制。②大样本研究：多中心研究和数据共享的发展，为超大样本研究提供了支持，将会明显提高实验的可靠性和成果收获。③机器学习研究：寻找失眠与抑郁共病的有效生物标志物结合机器学习，可以实现疾病严重程度评估和早期预警。综上所述，现有的众多研究阐述了CID 共病MDD 可能的病理机制，为下一步研究提供了基础，随着更深入研究的开展，具体的神经生物学机制和双向作用机制有望被揭示。MRI 或将会成为一种有效的检查手段，用于失眠及抑郁的评估和诊断，指导临床治疗。