PD-1抑制剂导致免疫性胰腺炎所致暴发性1型糖尿病案例报道

崔丽丽,李贵星

1.四川大学华西医院实验医学科,四川成都 610041;2.贵州中医药大学第二附属医院检验科,贵州贵阳 550002

随着免疫检查点抑制剂(ICI)在实体肿瘤治疗中的广泛应用,相关不良反应也逐渐增多,但由于其不良反应较为少见,容易被临床医生忽视。本文报道的1例PD-1抑制剂导致免疫性胰腺炎所致的暴发性1型糖尿病(F-T1DM)案例,为检验人员于工作中发现检验结果的异常,经过思考分析,以及及时与临床医生沟通,明确了疾病的诊断,帮助患者及时得到精准的治疗的案例。笔者希望该报道能够加强临床医生对于ICI少见不良反应的关注,从而避免严重并发症的发生。

1 临床资料

患者,男,59岁,因“口干、乏力4个月,血糖波动大1个月”于2022年3月30日收入四川大学华西医院(以下简称本院)内分泌科。患者2016年曾诊断为腹膜上皮样型间皮瘤,于2020年6月在外院行“腹腔镜下大网膜切除术+肝肿物切除术+腹腔肿物切除术+腹腔肿物灭活术+腹腔热灌注置管术”,随后接受6次化疗(培美曲塞+顺铂)和11次免疫治疗(信迪利单抗,具体用量不详)。4个多月前(2021年11月),患者出现“口干、口苦、乏力,体重下降2.5 kg,伴声音嘶哑、言语不清,伴恶性呕吐数次,呕吐物为胃内容物,无喷射状,无头晕、头痛,无腹泻、腹痛”,就诊于当地医院,检查结果如下:(1)初诊血糖>38.9 mmol/L,血酮6.5 mmol/L;(2)血气分析示pH值为7.192,乳酸(Lac) 3.26 mmol/L,碱剩余(BE)-20 mmol/L,HCO3-8.3 mmol/L,提示酸中毒;(3)糖化血红蛋白(HbA1c) 8.4%,口服葡萄糖耐量试验(OGTT试验)及C肽释放试验示空腹血糖20.08 mmol/L(参考范围:3.9～5.9 mmol/L),餐后1 h血糖28.9 mmol/L,餐后2 h血糖33.5 mmol/L,空腹C肽0.24 mmol/L(参考范围:0.8～4.2 mmol/L),餐后1 h C肽0.22 mmol/L,餐后2 h C肽0.24 mmol/L;(4)糖尿病相关抗体(酪氨酸磷酸酶抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素自身抗体、抗胰岛细胞抗体)检测均为阴性。随后患者出现昏迷,考虑“1型糖尿病酮症酸中毒昏迷”,给予补液、纠正酸中毒、控制血糖等对症治疗,血糖控制稳定后出院,出院后给予“门冬胰岛素10 U、8 U及8 U三餐前皮下注射+德谷胰岛素8 U每晚皮下注射”,空腹血糖控制在6～7 mmol/L,将餐后血糖控制在8～10 mmoL/L。1个多月前,患者自测血糖较高,空腹血糖波动在18 mmol/L,餐后血糖波动在22 mmol/L,2 d前行动态血糖监测,血糖仍控制不佳,餐后血糖波动在25 mmol/L,为进一步诊治收入本院。

患者既往无家族史及遗传病史。查体:体温 36.2 ℃,呼吸20次/分,心率90次/分,血压103/85 mmHg,身高172 cm,体重49 kg,神志清楚,体形消瘦,查体合作。实验室及影像学检查:血糖18.65 mmol/L,尿糖(+++),HbA1c 8.3%,C肽<0.007 nmol/L,余未见异常。腹部彩超示:胰腺形态大小正常,回声均匀,未见占位,主胰管未见增粗。

患者入院诊断:(1)糖尿病,分型待定;(2)膜上皮样型间皮瘤术后,化疗后、免疫治疗后。入院后给予胰岛素对症治疗和营养治疗,住院期间患者血糖水平波动较大。笔者发现患者实验室检查指标C肽<0.007 nmol/L、血糖18.65 mmol/L、尿糖(+++),且患者目前临床无法进行分型,从检验角度综合分析并结合患者的病史、治疗史和实验室检查结果,考虑患者是使用PD-1抑制剂后损伤胰腺,导致胰岛素绝对不足,引起突发的F-T1DM。随后,笔者与临床积极沟通,临床接受该推测,明确诊断后,临床考虑到患者胰腺的损伤是不可逆的,需要胰岛素替代治疗,不断调整胰岛素用量,待血糖平稳后患者出院,嘱患者出院后每天监测血糖,定期门诊随诊。

2 讨 论

ICI通过阻断免疫抑制分子,使静息的免疫细胞被重新激活发挥细胞毒性作用杀伤肿瘤[1],但同时也会因过度激活造成自身的免疫反应,称为免疫相关不良事件(irAEs),轻者出现自限性症状,重者危及生命[2]。内分泌功能的紊乱是最为常见的不良反应之一,主要涉及垂体、胰腺、甲状腺等内分泌腺体。

ICI损伤胰腺引起的1型糖尿病(ICI-T1DM)临床上较为少见,轻者仅出现血糖升高,重者会发生糖尿病酮症酸中毒,危及生命,ICI-T1DM的临床表现具有以下特点:(1)发病年龄较晚,与典型的1型糖尿病相比,其平均发病年龄为61.7岁,从初次注射PD-1抑制剂到发生1型糖尿病的时间为13～504 d[3-4],这可能与肿瘤患者患病的年龄和治疗时间有关;(2)临床表现多样;(3)胰岛功能衰竭快;(4)易合并其他腺体损伤等[5]。ICI-T1DM中,以F-T1DM多见,它为1型糖尿病的一种亚型,有70%的患者发病前会出现流感样症状(发热、上呼吸道症状)或胃肠道症状(上腹痛、恶性、呕吐等),且糖尿病自身抗体多为阴性,由于起病迅速,HbA1c可以不升高或是在正常范围内,该病的发生多见于使用PD-1抑制剂的患者[6]。根据2012年日本糖尿病学会发布并修订的FT1DM诊断标准[7]:(1)高血糖症状发作后约7 d内发生糖尿病酮症或酮症酸中毒;(2)初诊时血糖≥16 mmol/L,HbA1c<8.7%;(3)空腹血清C肽水平<0.3 ng/mL,餐后2 h血清C肽水平<0.5 ng/mL。当同时满足以上三个条件时,即可诊断为 F-T1DM。该患者的病史、临床表现及实验室检查符合F-T1DM的诊断标准,因此考虑是PD-1抑制剂使用所致免疫性胰腺炎引起的F-T1DM。值得注意的是,患者在第1次入院行C肽释放试验显示检测水平低下,提示胰岛β细胞受到破坏,出院后血糖控制不佳,波动较大,且再次入院时空腹C肽水平<0.007 nmol/L,说明此时胰岛β细胞已无功能,其损伤也是不可逆的,因此,需终生胰岛素治疗。

F-T1DM虽然比较罕见,但随着ICI的广泛应用,其不良反应发生率也逐渐增高,但因起病隐匿,临床上往往不容易早期识别。因此,笔者希望通过本病例使临床医生提高对此病的认识,在早期加强对血糖的监测,减少并发症的发生。

检验医学是由多个亚学科组成的独立学科[8],具有双重任务,即“做检验”和“看检验”两方面。“做检验”体现检验技术价值,而“看检验”包括分析结果、临床沟通和临床咨询等方面,体现检验的知识价值。随着时代的发展,检验技术也越来越成熟,自动化仪器设备也被广泛应用,检验结果的质量得到了充分保证。本例患者入院后医生对于糖尿病的分型不确定,笔者发现患者的C肽<0.007 nmol/L,血糖18.65 mmol/L,尿糖(+++),经过与临床医生的沟通,查阅相关资料,给予临床对该结果的合理解释,临床给予认可,并调整患者的用药方案,使患者得到了及时治疗。在逐渐自动化的检验技术下,检验人更重要的是检验结果的分析,应该从每个数据中洞察背后可能的原因。而检验结果的分析是一个需要长期学习和积累的过程,同时需要不断与临床进行沟通。