千山活血膏贴敷人迎穴治疗颈动脉斑块疗效观察

黎莉莉,曹慧玲,王 乐,董笑克,李中浩,吴梦玮,王凯悦,刘金民

(1. 北京中医药大学东方医院,北京 100078;2. 北京颐北中医门诊部,北京 100091;3. 北京市大兴区中西医结合医院,北京 100163;4. 中日友好医院,北京 100029)

颈动脉斑块在中国的发病率约为30%,且发病率随着年龄的增长而增高[1]。根据国内外研究报道,20%～30%的缺血性脑卒中是由于颈动脉狭窄性病变所致[2],90%以上的颈动脉狭窄是由颈动脉粥样硬化造成的[3]。治疗颈动脉斑块对预防缺血性脑卒中具有重要意义。对颈动脉斑块的治疗,目前仍然以他汀类药物为代表的降脂药为主,然而他汀类药物可引起肝酶升高、肌痛、胰岛素抵抗等不良反应,且存在他汀耐药及他汀类药物规范使用下仍存在疾病残留风险等[4]。中医学依据颈动脉斑块引起的症状或结局将其归属于“眩晕”“中风”等范畴,认为病机为痰瘀阻络。穴位贴敷为中医外治法之一,较为安全,但对颈动脉斑块是否有影响尚不明确。本研究采用随机双盲安慰剂平行对照的方法,观察了中药膏药贴敷人迎穴治疗颈动脉斑块的疗效,旨在为穴位贴敷法治疗颈动脉斑块提供依据,为中医药防治颈动脉斑块提供新的思路。

1 资料与方法

1.1诊断标准 颈动脉斑块的诊断和性质评估参照2015年《中国健康体检人群颈动脉超声检查规范》[5]:受检者取仰卧位,充分暴露颈前部,颈后垫枕,头后仰,并偏向检查对侧,将探头置于颈部,依次检查颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉。当颈动脉内膜中层厚度(IMT)≥1.5 mm,大于周围正常IMT值至少0.5 mm,或大于周围正常IMT值50%以上,且凸向管腔的局部结构变化,即可定义为颈动脉斑块形成。其中,颈动脉IMT统一选择测量颈总动脉分叉处近心端大约1 cm位置的后壁。颈动脉狭窄的诊断标准参考北美症状性颈动脉内膜切除试验(NASCET)法[6]:狭窄率=(D-d)/D×100%,其中D为狭窄远端正常管腔直径,d为血管最狭窄处剩余管腔直径。

1.2纳入标准 ①经颈动脉彩超检查,符合颈动脉斑块形成的诊断标准,且管腔狭窄程度<70%者;②年龄≥35岁并≤70岁,性别不限;③自愿参加本项临床试验,知情同意并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①既往发生过心血管事件(心肌梗死、心绞痛、心房纤颤)、大动脉粥样硬化型脑梗死、脑出血、颅内占位性病变、脑外伤者,动脉炎、静脉血栓等外周血管疾病者,自身免疫性疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全以及近期重大外科手术或者创伤、感染性疾病者;②对本研究中使用的药物过敏者,或颈部皮肤破损、皮肤感染或插管,或已知为本研究用药物禁忌证者;③不能配合试验者;④怀疑或确有酒精、药物滥用病史、药物依赖者;⑤患有精神障碍、精神病者;⑥妊娠或哺乳期妇女;⑦近3个月内参加过或正在参加其他药物临床试验者。

1.4一般资料 选择2019年9月—2020年11月就诊于北京中医药大学东方医院脑病科门诊中符合筛选标准的颈动脉斑块患者60例。采用随机双盲安慰剂平行对照的方法进行研究,研究经北京中医药大学东方医院伦理委员会审查通过(JDF-IRB-2018011403)。利用SAS 9.3软件中的PROC PLAN过程,设定种子数,产生编号001～060的60例受试者所接受处理(试验药或对照药)的随机分组。对受试者与研究者实施盲法,受试者按入组顺序接受相应序号的药物治疗。采用信封遮蔽法隐藏分配。

1.5干预措施 2组患者均给予阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司,规格:20 mg/片)口服,20 mg/次, 1 次/d。在此基础上,试验组给予千山活血膏(北京修成药业有限公司,规格:5 g/张,有效期18个月)贴敷于存在颈动脉斑块的一侧人迎穴(单侧颈动脉存在颈动脉斑块则贴敷患侧,双侧颈动脉存在斑块则将膏药等分为二贴敷双侧相同位置),贴敷时间4～8 h/d,连续贴敷2 d后停用1 d,3 d为1个循环。人迎穴的取穴方法参考《针灸学》[7]:人迎穴位于颈部,横平喉结,胸锁乳突肌前缘,颈总动脉搏动处(在胸锁乳突肌前缘与甲状软骨接触部)。对照组给予千山活血膏安慰剂(外观、颜色、气味、大小和重量均与千山活血膏一致,无治疗作用,成分为芝麻油、樟丹)贴敷,贴敷部位、时间及方法同试验组。2组疗程均为90 d。

1.6观察指标

1.6.1中医证候疗效 对与颈动脉斑块相关的脑卒中及短暂性脑缺血发作的临床表现进行评分[3],包括头晕、头痛、一过性黑矇、肢体麻木等,主症按严重程度给予0,2,4,6分,次症按严重程度给予0,1,2,3分。 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]并根据积分制定疗效评定标准,临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少>95%;显效:中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少>70%～95%;有效:中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%～70%;无效:中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分减少不足30%。

1.6.2单项症状疗效 痊愈:症状消失;显效:症状明显好转(单项积分减少2个级别);有效:症状好转(单项积分减少1个级别);无效:症状无变化或加重。

1.6.3双侧颈动脉超声 于基线期及治疗90 d后各检查1次颈动脉超声,包括IMT、Crouse积分及双侧颈内动脉的收缩期峰值流速(PSV)、舒张期末流速(EDV)等。斑块Crouse积分采用改良Crouse积分方法[9],即不考虑各个斑块的长度,而只是测量各个孤立性动脉粥样硬化斑块的最大厚度后相加,两侧同一动脉积分相加即为该动脉斑块总积分。

1.6.4安全性 于基线期及治疗30 d、60 d、90 d后各记录1次生命体征,于基线期、治疗90 d后各检测1次血常规、尿常规、肝肾功能、心电图,随时记录2组不良事件。

2 结 果

2.1研究完成情况及基线资料 试验组27例、对照组24例患者完成研究,2组脱落率经卡方检验差异无统计学意义(P>0.05)。其中试验组1例因贴敷药物后出现颈部皮肤过敏反应(表现为颈部皮肤发红、瘙痒)后自行停药而脱落;对照组1例电话无法打通、1例因发现亨特综合征退出。试验组2例、对照组4例因新冠疫情滞留高风险地区无法完成访视。试验组男11例,女16例;年龄(64.3 ± 4.8)岁;对照组男12例,女12例;年龄(59.9± 7.2)岁。2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.2中医证候疗效比较 治疗90 d后,试验组的总有效率为51.85%,高于对照组的16.67%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组颈动脉斑块患者治疗90 d后中医证候疗效比较 例(%)

2.3单项症状疗效比较 试验组头晕总有效率为59.1%,高于对照组的21.1%,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组头痛的总有效率为75.0%,高于对照组的16.7%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组颈动脉斑块患者治疗90 d后单项症状疗效比较 例(%)

2.4颈动脉超声比较 治疗前2组左侧斑块Crouse积分差异有统计学意义(P<0.05),治疗后斑块Crouse总积分、左右两侧的Crouse积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组双侧IMT、右侧颈内动脉血流速度自身前后比较差异均无统计学意义(P均>0.05),治疗后组间比较差异亦无统计学意义(P均>0.05),但均呈现试验组治疗后较前降低、对照组治疗后较前升高的趋势。见表3。

表3 2组颈动脉斑块患者颈动脉超声指标比较

2.5安全性比较 2组的安全性指标新增或异常加重率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。试验组新增1例Alt异常者,该患者治疗前未服用过他汀类药物,此次为首次使用。试验组5例、对照组2例患者存在颈部皮肤潮红、瘙痒,根据不良反应评级均为轻度,未予特殊处理,停药3～8 h后可自行消失,未影响后续试验。对照组1例患者在治疗期间出现亨特综合征,因此退出试验,经判定与试验用药无关。2组均未出现重度不良反应。

3 讨 论

颈动脉斑块为有形之物向管腔内凸起甚至阻塞血管,可导致管腔狭窄造成远端灌注不足或易损斑块脱落等而引发脑血管事件。中医多根据现代医学对颈动脉斑块的病理、致病特点将其病机归属于痰瘀阻络。痰瘀阻滞脉络可导致脉络气血亏虚、因虚风动;痰瘀阻滞,郁而化热,热盛动风。这与颈动脉斑块引发缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的机制一致。颈动脉斑块的治疗当以活血化瘀、行气祛痰为法。千山活血膏以土鳖虫、血竭、大黄、三七、儿茶为君药活血化瘀通络。延胡索、木香、乳香、没药以行气而助脉络气血运行;桂枝、细辛辛温通络;泽泻利水渗湿、化浊降脂,白芷祛风燥湿,与黄柏共同防止湿聚为痰、为浊,热聚成毒。山慈姑清热解毒、化痰散结;黄柏清热燥湿、泻火解毒;山羊角清热凉血、解毒定惊,三者共奏解毒通络之功。桂枝、细辛、白芷、羌活祛风通络。千年健、续断补益肝肾以荣养脉络。全方具有活血化瘀、行气化痰、清热解毒等功效,全方以通为法,以达畅通脉络之功。人迎穴属足阳明胃经,足阳明胃经为多气多血之经,且与足太阴脾经相络属,二者共主饮食水谷的运化与腐熟,水谷精微的升降输布,化生气血津液并布散全身。又人迎穴位于颈总动脉分叉处,深层有颈动脉窦和颈动脉小体,为压力感受器和化学感受器,深部含有迷走神经等,故刺激人迎穴可调节血管的舒缩功能;此外,研究发现刺激人迎穴可调节血管内皮细胞的内分泌功能,调节内皮素、一氧化氮的水平,起到调节血管张力的作用[10],从而抑制动脉硬化。故千山活血膏贴敷于颈动脉表面,既可刺激人迎穴及经络的气血运行,又可通过发挥药效,起到活血化瘀、行气消痰之功,起到抑制颈动脉斑块、改善患者头痛、头晕等症状的作用。

IMT是预测卒中风险的重要危险因素,研究显示,IMT每增加0.1 mm,发生卒中的风险将增加18%[11]。在国内外临床研究中,应用阿托伐他汀钙片治疗颈动脉斑块的周期多为6个月及以上[12]。本研究治疗周期过短,可能是造成结果无统计学差异的原因。尽管本研究中2组IMT在治疗后的组间对比无统计学差异,但根据ACAPS研究[13],颈动脉IMT每年减少0.009 mm,便能显著减少主要心血管事件的发生。在本研究中,试验组左侧IMT较前平均降低0.03 mm、右侧较前平均降低0.01 mm,对照组的左侧IMT较前平均升高0.03 mm、右侧IMT较前升高0.03 mm,千山活血膏对颈动脉斑块患者IMT的影响仍然具有临床意义。

目前,对颈动脉斑块的严重程度的评价指标较为混杂,改良斑块Crouse积分是使用较为广泛的指标,有研究表明颈动脉斑块Crouse积分对于心脑血管的严重程度具有预测和评估价值[14]。本研究中治疗后2组患者的斑块Crouse积分无统计学差异,其原因除研究周期较短外,还可能与该指标不够灵敏有关;2组的左侧斑块积分在治疗前便有统计学差异,与本研究所纳入患者的斑块差异较大有关。

研究表明,发现卒中侧颈动脉血流剪切力明显高于未发生卒中侧,脑卒中的发生、动脉斑块的破裂除与斑块的组成成分有关外,血流动力学与斑块本身的受力情况也是重要的决定因素[15]。高血流剪切力可使斑块纤维帽变形速度加快,纤维帽变薄,从而易引起斑块破裂和继发性血栓形成。彩色多普勒超声可以较为精确地测量在体动脉的血流速度。在本研究中,2组右侧颈内动脉血流速度呈现出试验组较前降低、对照组较前升高的趋势,表明千山活血膏具有降低右侧颈内动脉血流速度的趋势。但左侧颈内动脉的血流速度则呈现为2组均较治疗前降低的趋势。这可能还受颈动脉解剖结构的影响:左右两侧颈动脉分叉几何形态不同,左侧分叉角大于右侧[16];左侧颈动脉直接发自主动脉弓,右侧发自无名动脉,两侧颈动脉的层级不同,血流情况与管壁切应力亦不同,颈动脉斑块的发生率亦不同[17],这可能是左右两侧颈内动脉对药物反应不同的原因,值得进一步研究。

根据研究,膏药类贴敷于皮肤后,可在贴敷处形成一种局部相对封闭的环境,可防止水分挥发而引起出汗,汗和皮肤水合会增加皮肤吸收能力[18],且中药外用可通过增加局部皮肤血流,促进药物从表皮和真皮层到毛细血管的扩散而起到促渗作用,促进中药透皮吸收[19]。本研究中受试者贴敷千山活血膏及其安慰剂后均出现颈部皮肤潮红、瘙痒等现象,但经停药3～8 h后症状即消失,或与试验用药的剂型、膏药的药效相关,仍需后续进一步对比研究。总之,千山活血膏贴敷人迎穴治疗颈动脉斑块相对有效、安全,亦为其他中药穴位贴敷治疗颈动脉斑块的探索提供了研究基础。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。