益肾蠲痹丸辅助治疗类风湿关节炎疗效及对免疫炎症反应的影响

祁庆彬,薛宏伟,焦 莹,史艳梅,赵 洁,张 强

(1. 廊坊市人民医院,河北 廊坊 065000;2. 保定市第二中心医院,河北 涿州 072750;3. 邢台市第二医院,河北 邢台 054000;4. 邯郸市第一医院,河北 邯郸 056000)

类风湿关节炎(RA)是以关节炎症多变性、关节破坏及功能障碍为特点的自身免疫性疾病,具有高致畸致残率,难以根治,其临床表现主要为手、足、膝、踝等多个关节晨僵、疼痛、肿胀,随着病情的发展会破坏关节骨组织,使关节外器官受累,严重影响其日常生活质量[1-2]。据文献报道,我国RA发病率高达30%,发病年龄多在40～60岁之间,且女性较男性更易发病[3]。目前,临床上对于RA的发病机制尚不明确,因此并无特效药,主要以非甾体类抗炎药、来氟米特等缓解病情的抗风湿药物、免疫抑制剂治疗为主,但患者长期用药会产生一定耐药性及不良反应[4],且随个体差异不良反应程度不同,因此探索寻找到更安全、有效治疗RA的药物迫在眉睫。中医认为RA的发病为机体正气亏虚,风寒湿邪乘虚而入导致瘀痹,临床中以肝肾亏虚、湿热痹阻、寒湿痹阻为常见证型,治疗以补益肝肾、解痉通络、祛风散寒为主要原则[5-6]。本研究观察比较了益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤与单用甲氨蝶呤治疗RA患者的疗效及对免疫炎症相关指标的影响,探讨更为有效且安全的治疗途径。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①西医诊断参考《中国类风湿关节炎诊疗指南》[7]中RA的诊断标准,症状:晨僵、肿胀、疼痛、畸形,压痛关节数>5个,晨僵时间>45min,血细胞沉降率(ESR)>30 mm/h,肿胀关节数>3个,C反应蛋白(CRP)>正常值上限的1.5倍,X射线检查显示骨质疏松和关节间隙狭窄,超声检查显示有滑膜炎存在,MRI检查显示滑膜增厚、骨髓水肿、轻微关节面侵蚀。②中医辨证参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中肝肾阴虚证标准,主症:关节疼痛、肿胀、晨僵;次症:腰膝酸软,头晕耳鸣,面色白,精神疲惫;舌质红,脉沉细数。

1.2纳入标准 ①明确诊断为RA且中医辨证属于肝肾阴虚证者;②生命体征平稳且能配合长期治疗、检查;③患者及家属对研究方案知情同意且签署知情同意书。

1.3排除标准 ①伴慢性疼痛、心血管疾病、肝肾功能异常、凝血功能障碍及其他免疫系统疾病者;②感染发热者;③对本研究所用中药成分过敏者;④特殊时期妇女;⑤精神、智力障碍者;⑥近3个月内参加过其他临床研究者。

1.4剔除标准 ①中途因各种原因不能配合及退出研究者;②在本研究期间改用其他方法治疗者。

1.5一般资料 经保定市第二中心医院医学伦理委员会批准,选取2020年4月—2021年5月廊坊市人民医院和保定市第二中心医院诊治的肝肾阴虚证RA患者80例为研究对象。按随机数字表法分为2组:对照组40例,男11例,女29例;年龄45～75(60.3±4.3)岁。研究组40例,男12例,女28例;年龄46～73(59.4±5.2)岁。2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.6治疗方法 对照组口服甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H31020644,规格:2.5 mg),10 mg/次,每周1次。研究组口服甲氨蝶呤片和益肾蠲痹丸(江苏正大清江制药有限公司,国药准字Z10890004,规格:每袋装8 g),甲氨蝶呤片用法同对照组,益肾蠲痹丸12 g/次,3次/d。2组均治疗6个月。

1.7观察指标

1.7.1临床疗效 治疗6个月后,根据关节疼痛、肿胀程度进行疗效评价。治愈:关节疼痛、肿胀、晨僵消失,影像学检查正常;显效:关节疼痛、肿胀显著减轻,偶有晨僵;有效:关节疼痛、肿胀有减轻,晨僵时间缩短;无效:关节疼痛、肿胀、晨僵无改善甚至加重。治愈+显效+有效为总有效。

1.7.2中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8],治疗前后对2组患者关节疼痛、肿胀、晨僵、面色白、精神疲惫情况进行赋分评定,每项根据症状轻重记0,1,2,3分。

1.7.3疼痛VAS评分 治疗前后采用视觉模拟评分法(VAS)评估2组患者关节疼痛程度,共计10分,分值越高,疼痛越重。

1.7.4血液免疫炎症相关指标 治疗前后采集2组患者静脉血,采用ELISA法检测白细胞介素-17(IL-17)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-23(IL-23)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、25-羟基维生素D、D-二聚体水平,采用迈瑞BC-500 全自动血细胞计数仪检测血小板计数。

1.7.5安全性 治疗过程中监测肝肾功能,记录药物治疗相关不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 治疗6个月后,研究组总有效率为90.0%,显著高于对照组的70.0%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组类风湿关节炎患者治疗6个月后临床疗效比较 例(%)

2.22组中医证候积分比较 治疗6个月后,2组中医证候积分均明显降低(P均<0.05),且研究组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组类风湿关节炎患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.32组关节疼痛VAS评分比较 治疗6个月后,2组VAS评分均明显降低(P均<0.05),且研究组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组类风湿关节炎患者治疗前后疼痛VAS评分比较分)

2.42组血清炎症因子水平比较 治疗6个月后,2组血清IL-17、IL-6、IL-23、TNF-α水平均明显降低(P均<0.05),且研究组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组类风湿关节炎患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.52组血清25-羟基维生素D、血小板计数、D-二聚体水平比较 治疗 6个月后,2组血清 25-羟基维生素D水平均明显升高(P均<0.05),血小板计数、D-二聚体水平均明显降低(P均<0.05);且治疗后研究组血清 25-羟基维生素D水平明显高于对照组(P<0.05),血小板计数、D-二聚体水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组类风湿关节炎患者治疗前后血清25-羟基维生素D、血小板计数、D-二聚体水平比较

2.62组安全性比较 2组患者在治疗期间肝肾功能均正常,均无明显不适发生。

3 讨 论

RA是一种以关节周围组织非化脓性炎症为特征的慢性全身性的自身免疫病,常涉及多器官、多系统,发病机制复杂,外界环境寒冷潮湿、吸烟、遗传等均是RA发病的诱因。随着临床对RA病因和发病机制研究进展,新的治疗方法不断涌现,但限于临床证据不足、价格昂贵、各种不良反应等因素,该病的治疗并未获得突破性进展。免疫抑制剂甲氨蝶呤仍是临床常用于治疗RA的药物,其可通过阻断DNA和RNA合成,阻止增殖期细胞生长,抑制前列腺素和其他炎性介质合成,进而发挥抗炎和免疫抑制作用[9-10]。但该药长期应用存在潜在致畸作用和肝毒性、骨髓抑制等不良反应,影响患者用药依从性[11]。

中医将RA归属于“痹证”“尪痹”“历节”等范畴[12]。由元精内虚,而三气所袭,不能随时祛散,流注经络,久而成痹,“痹证”在不同时节的名称不同,《黄帝内经》曰:“以冬遇此者为骨痹,以春遇此者为筋痹,以夏遇此者为脉痹,以至阴遇此者为肌痹,以秋遇此者为皮痹”。《辞源》注曰:“骨骼弯曲症,胫、背、胸弯曲都叫‘尪’。”“尪痹”又称“顽痹”。《金匮翼》曰:“历节风者,血气衰弱,风寒袭入关节,不得流通,真邪相攻,所历之节,悉皆疼痛,故谓历历节肿痛,的是湿病。由饮酒当风,或汗出入水所致。”RA的病机为正气不足,外感风寒湿邪,气血凝滞,痹阻经络,发而为痹。益肾蠲痹丸由熟地、骨碎补、当归等温肾补气之品及散瘀涤痰之功效的僵蚕、全蝎等虫类药配制而成,全方扶正祛邪,标本兼顾,具有温补肾阳、蠲痹通络的功效,可使肝肾强而痹痛愈。现代药理学研究显示,蜂房中有效成分具有抗炎、镇痛等作用,可抑制急慢性炎症[13];虫类药物可促使垂体前叶促肾上腺皮质激素合成,达到抗炎消肿作用[14];骨碎补中柚皮苷可抑制破骨细胞生成而促进成骨细胞合成,骨碎补总黄酮和当归中有效提取物可抑制炎性介导因子表达而减缓关节软骨及骨破坏[15];另外该药物含有多种氨基酸可在体内直接形成各种酶,调节人体代谢平衡。赵莉[16]研究报道,痛风定胶囊合益肾蠲痹丸可有效缓解活动期RA患者临床症状体征,可通过下调基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平抑制病情进展。薛宏伟等[17]研究报道,益肾蠲痹丸用于治疗RA患者可明显降低血清CRP、红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)滴度、基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、MMP-3,减轻机体炎症反应。本研究中,研究组总有效率高于对照组,临床症状改善更明显,提示益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片治疗RA可发挥协同作用,与文献[16-17]研究结论相符。

在RA的发生、发展过程中,巨噬细胞受免疫复合物刺激会造成一系列炎症反应,白细胞介素家族在机体的免疫调节中发挥着至关重要的作用。其中IL-6 与 IL-17 可以作为诱导因子,诱导机体分泌血管内皮生长因子(VEGF),促进血管新生,而血管新生会导致RA患者软骨损伤以及促发炎症反应[18]。TNF-α是参与RA滑膜炎发生的另一种重要细胞因子,可诱导细胞分泌炎性因子,加重机体炎症反应;其浓度过高可激活成纤维细胞与巨噬细胞,从而增加体内金属蛋白酶及蛋白水解酶水平,导致关节软骨及软骨附近组织损伤,最终影响破骨细胞的重吸收[19-21]。维生素D是常见的脂溶性维生素,可作用于免疫系统,机体炎性反应、免疫细胞增殖和分化、机体免疫平衡等过程中都离不开维生素D的参与。维生素D 在人体内主要以25-羟基维生素D的形式存在,检测25-羟基维生素D水平可直接反映维生素D的水平[22]。血小板是血液的组成成分,可参与炎症反应。由于RA患者体内存在大量免疫细胞,其增殖活化会产生大量炎性因子,如IL-3、IL-16等,这些炎性因子会促使血小板增殖[23]。D-二聚体水平可较好地反映RA患者疾病活动度,其与血小板计数呈正相关,对判断预后具有重要意义[24]。本研究中,治疗后研究组患者血清IL-17、IL-6、IL-23、 TNF-α、血小板及D-二聚体水平较对照组低,25-羟基维生素D水平较对照组高。提示益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片治疗RA相比单一使用甲氨蝶呤片更能减轻机体炎症反应,调节机体免疫功能,抑制RA病情活动,分析与益肾蠲痹丸中的多种药物成分作用有关。

综上所述,益肾蠲痹丸联合甲氨蝶呤片可显著减轻RA患者关节疼痛,抑制RA病情活动,机制可能与下调炎症因子表达,减轻机体免疫炎症反应有关。但本研究样本量较少,未对患者进行远期随访,患者长期预后情况有待进一步进行多中心、大样本及较长时间跨度研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。