涤痰化瘀方对COPD合并肺心病急性加重期高凝状态的影响

夏逸飞,黄 辉,何方凯,苏士成,李 红

(昆山市中医医院,江苏 昆山 215300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持续性气流受限为特点的肺系常见病,发病率高,严重影响生活质量[1]。COPD病情随时间进行性加重而不可逆,部分患者出现肺动脉高压、右心扩大,伴发肺源性心脏病(肺心病)。血液高凝存在于COPD、肺心病患者中,病程中易发生肺栓塞等血栓事件,并且会加剧肺动脉高压,增加病死率[2]。炎症反应、血管内皮损伤是导致高凝状态的关键因素[3]。然而此类病患一般基础病多,抗凝治疗存在局限性,又有出血等难以规避的问题。COPD合并肺心病归属中医学“肺胀”范畴,急性期以标实为主,痰浊、瘀血为主要病理产物。气道炎症引起黏液高分泌而生痰,内皮损伤增强凝血过程而生瘀,契合中医学“痰瘀阻肺”的证候特点。本研究观察了涤痰化瘀方治疗COPD并肺心病急性加重期痰瘀阻肺型患者的疗效,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 COPD的西医诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[4]的诊断标准,经肺功能证实存在阻塞性气流受限;肺心病的诊断参照《慢性肺源性心脏病基层诊疗指南(2018年)》[5]的标准,患者出现右心室增大的征象,伴肺动脉高压。急性加重相较稳定期而言,患者呼吸道症状恶化、心功能失代偿。中医辨证参考《慢性肺源性心脏病中医诊疗指南(2014版)》[6]中痰浊阻肺证兼血瘀证制定:喘息咳嗽,痰黏,胸闷痛,口唇青紫,下肢水肿,舌紫暗,舌有瘀斑,苔薄腻,脉弦涩。

1.2纳入标准 ①明确诊断COPD伴发肺心病,处于急性加重期,符合痰瘀阻肺证中医辨证;②年龄45～85周岁;③神志清楚,对答无障碍,自愿受试,签订知情同意书。

1.3排除标准 ①肺栓塞引起的肺心病或合并肺结核、肺癌者;②严重冠心病或有冠脉介入、冠脉搭桥手术史者;③有严重血液、精神系统疾病者;④2周内有应用抗凝药物者;⑤对治疗用药过敏者。

1.4一般资料 选择2021年5月—2022年7月在昆山市中医医院肺病科治疗的COPD伴肺心病急性加重期患者64例,按入院时间编号,通过随机数表法分成观察组和对照组,每组32例。对照组男23例,女9例;纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级:Ⅲ级22例,Ⅳ级10例;年龄53～84(74.8±7.1)岁;肺心病病程(15.03±7.31)年。观察组男21例,女11例;NYHA分级:Ⅲ级21例,Ⅳ级11例;年龄51～85(73.2±8.2)岁;肺心病病程(15.59±7.17)年。2组基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.5治疗方法 根据《慢性肺源性心脏病基层诊疗指南(2018年)》[5]建议,对照组给予以下治疗:合理氧疗1～3 L/min;注射用头孢他啶(葛兰素史克公司,注册证号H20171174)2 g加入生理盐水100 mL中静脉滴注,每12 h 1次;布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(阿斯利康制药有限公司,注册证号H20160447,320 μg/9.0 μg,60吸/支)吸入,每日2次,每次1吸;口服祛痰药;适当应用利尿剂。观察组在上述基础上加用涤痰化瘀方:紫苏子12 g、法半夏10 g、前胡10 g、厚朴8 g、桃仁10 g、川芎10 g、当归10 g、生黄芪15 g、柴胡6 g、枳壳6 g。由昆山市中医医院煎药室专人负责浓煎取汁200 mL,等分为2袋,早晚各1次温服。2组均持续治疗14 d。

1.6观察指标 ①中医证候积分:对喘促、咳嗽、咳痰、胸闷痛、肢肿症状,以0,1,2,3分对应其严重程度进行量化,分值越高症情越重,治疗前后分别记录总分值。②实验室指标:治疗前后留取2组患者空腹静脉血,采用全自动血液分析仪测定活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、D-二聚体水平、纤维蛋白原(FIB)水平、平均血小板体积(MPV),以酶联免疫吸附法(ELISA)测定白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白三烯B4(LTB4)、内皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)水平。③肺动脉收缩压及Tei指数:应用飞利浦iE33彩超行超声心动图检测,选择S5-1成人心脏探头,频率1～5 MHz,测量三尖瓣反流速度,通过伯努利方程推算肺动脉收缩压[7](PASP)(PASP=4×三尖瓣最大反流速度2+右房压)。连续测量3个心动周期的等容收缩时间(ICT)、等容舒张时间(IRT)、射血期(ET),Tei指数=(ICT+IRT)/ ET。治疗前后各记录1次PASP、Tei指数。操作人员固定,由超声科医师完成。④临床疗效:治疗结束后评估2组临床疗效。积分改善率=(治疗前中医症候总分-治疗后中医证候总分)/治疗前中医证候总分×100%。显效:症状、肺部啰音、下肢水肿显著缓解,积分改善率≥70%;有效:症状、肺部啰音、下肢水肿有所缓解,积分改善率≥30%;无效:咳喘、肢肿无缓解甚至加重,积分改善率<30%。

1.7统计学方法 选择SPSS 23.0对数据开展统计分析。符合正态分布的计量资料满足方差齐性时,选用t检验分析;计数资料选用2检验。P<0.05为差异存在统计学意义。

2 结 果

2.1中医证候积分比较 治疗14 d后2组中医证候总分均明显降低(P均<0.05),且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治疗前后中医证候总分比较分)

2.2凝血指标、D-二聚体、MPV比较 治疗14 d后2组FIB、D-二聚体水平及MPV水平均较治疗前明显下降(P均<0.05),观察组较对照组下降幅度更大(P均<0.05)。治疗14 d后观察组PT较治疗前及对照组明显延长(P均<0.05)。见表2。

表2 2组慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治疗前后凝血指标、MPV、D-二聚体比较

2.3炎症因子水平比较 治疗14d后2组患者血清IL-6、TNF-α、LTB4水平均较治疗前明显下降(P均<0.05),且观察组较对照组降低更明显(P均<0.05)。见表3。

表3 2组慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治疗前后血清IL-6、TNF-α、LTB4水平比较

2.4血管内皮功能指标比较 治疗14d后2组血清ET-1、vWF水平均明显降低(P均<0.05),且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治疗前后血清ET-1、vWF比较

2.5肺动脉收缩压、Tei指数比较 治疗14 d后2组PASP、右心室Tei指数均较治疗前明显降低(P均<0.05),观察组治疗后的PASP明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治疗前后PASP、右心Tei指数比较

2.6临床疗效比较 观察组临床疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组慢性阻塞性肺疾病合并肺心病急性加重期患者治疗14 d后疗效比较

3 讨 论

COPD并肺心病常伴随持续的高凝状态。炎性反应影响凝血功能,与血栓相互促进[8]。COPD以全身炎性反应为特征,IL-6、TNF-α、LTB4等促炎因子介导血管内皮细胞损伤,使凝血机制失常,增加血栓风险。内皮细胞受损致使组织因子表达增加并释放入血,启动外源性凝血过程。内皮下胶原成分逐渐暴露后,会激活因子Ⅻ开启内源性凝血途径。在凝血级联反应激活的同时,血小板活化以加强与内皮细胞的黏附聚集力,促进原位血栓形成[9]。血栓形成后阻塞肺小动脉,导致肺血管压力升高。此外,活化的血小板也可引发多种炎症介质释放,进一步参与炎性反应,加重肺血管收缩、气道结构重塑,促使肺动脉高压进展[10],最终致右心衰竭。脉动脉高压作为肺心病的主要病理特征,与原位血栓关系密切,这又与高凝状态直接关联。

COPD合并肺心病中医病机总属因虚致实、本虚标实,痰浊、瘀血既为病理产物,又是致病因素。肺气亏虚,子盗母气,机体津液布散失利,水湿上聚变生痰浊。肺虚及肾,由气及阳,血脉失于温煦,血行滞涩渐生瘀痹。心血瘀阻,肺治节失司,加重痰浊结聚。久病肺络反复受损,气血失衡而痰瘀交结,聚为癥瘕,引起肺血管重构,肺动脉压异常升高。根据痰瘀阻肺的病机和证候要点,我院创制涤痰化瘀方。本方兼取苏子降气汤、血府逐瘀汤方义,方中紫苏子为消痰除喘定嗽之要药,配半夏增强化痰顺气之功。桃仁功擅破血润燥,与川芎配伍活血行滞力强。当归养血补虚,祛瘀不伤正以和气血。厚朴、前胡降上焦逆气,柴胡、枳壳行气宽胸。为防止诸药辛散耗气,加入生黄芪补肺脾气虚,黄芪与川芎、当归相伍,又取补气行血之意。全方在涤痰降气平喘的基础上,注重使用活血通络药,涤痰与行瘀并举。中医药通过抗血栓形成、降低血黏度、抑制炎症因子等多靶点的作用途径改善心肺功能[11]。实验研究显示,桃仁中的脂肪酸能使凝血时间延长,桃仁甲醇提取物可直接抑制凝血因子Ⅹa,达到有效抗凝的同时降低大出血风险[12]。川芎嗪可抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集,调节血栓素A2 /前列环素(TXA2/PGI2)平衡发挥抗血小板作用[13]。黄芪-紫苏子配伍通过影响蛋白激酶(Akt)、肿瘤坏死因子(TNF)等重要靶点调控相应通路,发挥抗炎活性[14]。本研究表明,联合服用涤痰化瘀方后患者中医证候积分下降明显,提示该方可明显减轻急性期临床症状。

PT综合反映外源性凝血功能,PT缩短标志体内凝血系统亢进。FIB能激活血小板、促红细胞聚集,促进血栓形成,用于评估血栓前状态[15]。D-二聚体可反映纤溶系统激活、继发性纤溶亢进情况。MPV反映血小板体积大小,激活的血小板消耗后,新生血小板体积增大,黏附力、聚集力增强,与血栓形成密切相关,故作为血小板活化的标志物;且可反映COPD合并肺动脉高压患者的心肺功能,并与死亡等终点事件呈显著正相关[16]。本研究发现,观察组治疗后PT有所延长,D-二聚体、FIB、MPV改善幅度均优于对照组,提示涤痰化瘀方可有效改善高凝状态,降低血小板活性。

肺血管内皮细胞可合成ET-1、vWF等血管活性因子,内皮损伤时血管活性因子分泌增多,参与血栓形成、血管炎症等。ET-1是最强的血管收缩剂,作用于肺血管平滑肌导致收缩重构是肺动脉高压的一大特征[17]。vWF参与凝血过程,介导血小板、白细胞的黏附,视为内皮功能紊乱的特异性标志物[18]。IL-6作为促炎因子影响COPD气道重塑,损伤内皮功能,引起血液高凝。TNF-α能够诱导促凝物质在血管内皮聚集,破坏纤溶系统平衡,导致血栓前状态[19]。LTB4具有募集和趋化中性粒细胞至气道组织、加剧气道炎症的作用,可引起血管内皮细胞凋亡而诱发肺动脉高压,拮抗LTB4可缓解肺动脉高压的进程[20]。本研究中,治疗后观察组IL-6、TNF-α、LTB4、ET-1、vWF水平明显低于对照组,提示涤痰化瘀方可抑制炎症因子表达,改善血管内皮功能。Tei指数是有效评价右心功能的无创性指标,不受心脏形态影响而适宜COPD患者广泛应用。联合涤痰化瘀方治疗后,观察组PASP低于对照组,Tei指数与对照组相仿。

综上,涤痰化瘀方可能通过抑制炎症因子、保护内皮细胞途径改善高凝状态,进而缓解肺动脉高压。本研究样本量小、观察周期短,抗炎及保护血管内皮的信号通路等具体机制尚需进一步探索。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。