雷公藤多苷片降低类风湿关节炎患者亚临床滑膜炎残留的应用价值研究

杜佩 汤靖岚 侯春杰 朱立松 何洪峰 胡巧洪 张帆 王丽娟

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）以滑膜炎症为初始病理学改变，逐步向侵蚀性关节炎症进展[1]，临床上因治疗不及时而关节畸变致残的患者并不少见，严重影响了患者身心健康和远期生活质量。目前，使用改善病情的抗风湿药物仍然是治疗RA的主要方式。除缓解临床症状外，抑制关节的结构性损害是治疗成功的关键标志。有研究指出，超声滑膜炎评分（血流滑膜炎评分≥1，灰阶滑膜炎评分＞2）与RA患者关节损害的侵蚀性进展密切相关，也是RA患者治疗达标后短期复发的独立危险因素[2-3]。

雷公藤多苷片是治疗RA最常用的中药制剂之一，具有多种抗炎相关的药理作用，单独使用的药效与RA治疗核心药物甲氨蝶呤的疗效相当[4]，有研究发现其与甲氨蝶呤联合治疗获得的临床有效率更高[5-6]。本研究回顾经治疗后达临床缓解的RA患者135例，采用倾向分值匹配，探讨雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤诱导RA患者获得临床与影像学双重缓解的应用价值。

1 对象和方法

1.1 对象收集2018年1月至2022年2月浙江省人民医院风湿免疫科门诊的RA患者135例。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）短期内无生育要求；（3）达到临床缓解状态时行超声7关节评分法（7-joints ultrasound score，US7）[7]扫查评估，并有完整的评分记录。排除标准：（1）临床、检验和超声资料不全者；（2）因关节外伤、手术史等影响超声评估准确性；（3）合并其他自身免疫性疾病或严重的感染性疾病。所有患者均参照美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎2010年标准[7]确诊RA，并在治疗后获得临床缓解：28个关节疾病活动度评分-红细胞沉降率（disease activity score 28-erythrocyte sedimentation rate，DAS28-ESR）≤2.6并维持6个月以上。使用小剂量甲氨蝶呤单药治疗（10 mg/周）患者74例，男17例，女57例，年龄24～65（47.56±11.74）岁；病程1～6年，中位病程2（1，4）年；使用小剂量甲氨蝶呤（10 mg/周）的基础上联合雷公藤多苷片（20 mg/次，3次/d）患者61例（联合用药组），男16例，女45例，年龄28～74（51.39±10.56）岁；病程1～8年，中位病程3（2，5）年。所有患者诱导缓解期间均未使用激素及其他免疫抑制剂治疗。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：浙人医伦审2023其他第（249）号]。

1.2 方法收集所有患者治疗前临床资料，包括年龄、性别、病程、DAS28-ESR评分、肿胀关节数、压痛关节数、吸烟史、糖尿病史、高血压史；检验指标包括CRP、ESR、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）阳性、抗环瓜氨酸肽（anti-cyclic citrulline peptide antibody，CCP）抗体阳性。

1.3 倾向分值计算与卡钳匹配为了尽可能消除潜在混杂因素对分组的影响，采用倾向分值匹配法对两组患者进行匹配，以获得事后随机化效果。以分组为因变量（单药组Y=0，联合用药组Y=1），以治疗前临床资料、检验指标为协变量，将所有变量进行统计学赋值，采用logistic回归分析筛选出对分组存在影响的混杂因素，并得出回归方程，根据回归方程计算出每例患者的分组倾向评分（即该患者接受联合用药治疗的条件概率）。设定卡钳范围为±0.05。对联合用药组进行随机排序，根据第1例患者的分组倾向评分，选择单药组中分组倾向评分在卡钳范围内，并且差值最小的病例作为匹配病例，若在单药组中未找到匹配病例，则将联合用药组此病例剔除。继续对联合用药组的第2例患者进行匹配，直到联合用药组的所有患者都匹配或剔除完毕。

1.4 观察指标（1）事后随机化效果评价：比较匹配前、后两组患者基线资料的差异；（2）比较匹配后两组患者的超声滑膜炎残留情况：所有患者均在达到临床缓解状态时接受超声检查，由同一位具有5年以上工作经验的肌骨专科超声主治医师操作，超声扫查范围以US7评分法为框架，仅记录超声滑膜炎（灰阶+血流）评分，扫查切面及具体评分标准见表1、2。超声检查仪器型号为中国迈瑞公司Resona7S，选择高频线阵探头（频率14～18 MHz）及肌骨检查模式（参数设置：调节深度和增益使目标关节完全呈现在超声图像中并清晰显示，选择高频率，线密度2档，动态范围85分贝，开启组织谐波成像）。

表1 US7滑膜炎评分标准

表2 US7扫查切面与分值

1.5 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 匹配前两组患者基线资料的比较两组患者基线资料中病程、DAS28-ESR评分、压痛关节数和ESR比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），其余各项指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 匹配前两组患者基线资料的比较

2.2 匹配后两组患者基线资料比较通过倾向分值匹配法消除影响分组的混杂因素后，单药组和联合用药组剩余患者各39例，两组患者临床资料的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 匹配后两组患者基线资料比较

2.3 匹配后两组患者超声滑膜炎残留情况比较联合用药组US7血流滑膜炎评分、滑膜炎总分以及超声滑膜炎残留率均低于单药组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表5。

表5 匹配后超声滑膜炎残留情况组间比较

3 讨论

RA患者的治疗以抑制关节炎症从而防止疼痛和关节破坏为目标。近年来，得益于达标治疗理念的普及，越来越多RA患者通过治疗有效控制了病情。但有研究发现，部分RA患者在临床缓解后仍无法获得良好的功能预后，并随着时间的推移出现影像学进展[8]，这或许与隐匿性滑膜炎（又称为亚临床滑膜炎）未得到有效抑制有关。高频超声能清晰显示关节解剖结构，成为亚临床滑膜炎探查的临床首选方法。研究证实，超声滑膜炎尤其是血流滑膜炎（增生滑膜内存在彩色多普勒血流信号）的存在，与RA患者影像学进展和临床缓解后复发显著相关。若能通过治疗在获得临床缓解的同时减少超声滑膜炎残留，即获得临床与影像学的双重缓解，对改善RA患者预后具有重要意义[8-9]。

雷公藤多苷片作为我国传统中药，具有抗炎、免疫调节和软骨保护等多种药理活性[5-6]，是治疗类风湿关节炎最常用且有效的中药之一。以往评价雷公藤多苷片治疗效果多聚焦于临床症状、疾病活动度和检验指标的改善[10]，对雷公藤多苷片在抑制亚临床滑膜炎方面的作用报道甚少。本研究通过比较两组不同药物治疗的RA患者获得临床缓解后超声滑膜炎残留情况，来评价雷公藤多苷片在诱导RA患者获得临床和影像学双重缓解中的应用价值。

不同药物治疗效果的准确评价需要严格的临床随机化实验来消除基线资料的差异，但在实际操作中由于患者病情、经济情况以及伦理等多种因素限制，往往难以实现。两组患者匹配前基线资料中病程、DAS28-ESR评分、压痛关节数和ESR的差异均有统计学意义（均P＜0.05），而上述因素对超声滑膜炎残留也存在影响，因此无法直接通过组间比较对两种不同治疗方案的疗效作出评价。为了消除对分组存在影响的混杂因素，本研究采用倾向分值匹配法，匹配后两组患者基线资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），达到了接近随机分配效果，使两组不同治疗方案对于超声滑膜炎的抑制作用具有可比性。

对匹配后两组RA患者的超声滑膜炎残留情况进行单因素分析，联合用药组灰阶滑膜评分、血流滑膜评分、滑膜炎总分以及超声滑膜炎残留率均低于单药组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），证实雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤在抑制超声滑膜炎和诱导RA患者获得临床和影像学双重缓解方面优于甲氨蝶呤单药治疗。基于超声滑膜炎残留与RA患者影像学进展的显著相关性，笔者有理由相信雷公藤多苷片联合甲氨蝶呤可改善RA患者长期预后，本团队将对本次研究对象进行长期随访，以获得确切的研究数据。

本研究尚存在一些局限性。首先，评估亚临床滑膜炎采用的US7扫查范围以手足部小关节为主，尽管操作简便易于临床推广，对超声滑膜炎检出率也与其他多关节扫查法相当[3]，但对大关节受累为主的患者适用性较差。此外，本研究数据来自单中心，且样本量较小，未来需要多中心来源和更大样本量的数据来加以佐证，提高实验结果的泛化能力。

综上所述，本研究采用倾向分值匹配法来消除两组患者基线资料的差异后发现，相比甲氨蝶呤单药治疗，联合雷公藤多苷片能有效降低RA患者临床缓解后超声滑膜炎残留情况，并促进患者获得临床和影像学双重缓解，为临床治疗方案的选择参考依据。