布格替尼致罕见光敏性皮疹并发视觉障碍1例*

张慧,沈珠,陶宏,潘杰,毛娇娇,曹斌

(苏州大学附属第二医院药学部,苏州 215004)

1 病例资料

患者,女,74岁,身高155 cm,体质量49 kg。2017年因咳嗽入院,CT检查发现肺占位伴骨转移和淋巴结转移,活检病理示:浸润性肺腺癌,基因检测示:间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突变,诊断:肺恶性肿瘤(TXNXM1Ⅳ期)伴骨和淋巴结转移。2017年8月医嘱予克唑替尼250 mg,bid,靶向治疗,定期复查,病情稳定。2020年12月出现头晕,复查头颅CT提示脑转移,于外院行伽马刀治疗。2021年2月起口服布格替尼片(商品名:Briganix,孟加拉碧康,规格:90 mg)靶向治疗,前7天90 mg,qd,后续180 mg,qd。2021年4月患者四肢远端阳光暴露处出现皮疹,并随给药时间延长逐渐加重,但有衣物遮蔽处皮疹较轻;2021年11月眼睑处逐渐出现外翻、充血,严重时伴视物模糊。2021年11月复查CT提示肺结节较前明显增多并继续口服布格替尼。2021年12月24日为进一步治疗入院,入院检查示:患者皮疹加重(见图1),眼睑外翻、充血明显(见图2),经多学科讨论予2022年1月8日更换为阿来替尼600 mg,bid靶向治疗,停用布格替尼两周后患者皮疹逐渐融合消退(见图3),眼部症状好转,视力恢复。阿来替尼服用至2022年9月时,复查CT与之前无明显变化,病情稳定。

图1 治疗前患者皮疹状态

图2 治疗前患者眼部状态

图3 治疗后患者皮疹状态

2 讨论

2.1布格替尼致光敏性皮疹和眼部不良反应的相关性分析 根据《药品不良反应报告和监测工作手册》中的不良反应关联性评价原则对本例患者进行评价:该患者出现的药物不良反应(adverse drug reactions,ADR)症状均在布格替尼服药期间,存在时间相关性;且符合布格替尼已知不良反应;患者停药后皮疹及眼部不良反应症状逐渐好转;停用布格替尼后,炉甘石洗剂、卤米松乳膏和玻璃酸钠滴眼液均在继续使用,可排除合并用药及疾病所致不良反应可能性。综上分析,判断为“很可能相关”[1]。同时根据“诺氏不良反应评估量表”进行评估,得分8分,也判为“很可能相关”。

2.2布格替尼致光敏性皮疹及眼部不良反应的分析与处置 酪氨酸激酶抑制剂(ALKi)类药物所致皮疹主要表现为斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑、瘙痒性皮疹等[2],大多数是可防、可控、可逆的,通常在用药1～2周后出现[3]。但该患者皮肤不良反应在口服布格替尼约3个月后才逐渐出现,且随用药时间延长和日光照射的增加,四肢裸露处和颜面部皮疹逐渐加重。根据国立癌症研究所发布的《不良事件通用术语标准》5.0分级标准[4],该患者皮疹面积占体表面积的10%～30%,分为2级。目前对于该药物的光敏性不良反应案例及相关机制国内暂无报道,临床存在明显的用药教育不足问题。布格替尼是一种可逆表皮生长因子受体/酪氨酸激酶(EGFR/ALK)双重抑制剂,表皮生长因子受体/酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对皮肤及其附属器官具有特殊的毒副反应[5-6],其所致皮肤不良反应的机制可能与抑制EGFR通路和光毒性反应相关。根据EGFR-TKI不良反应管理专家共识[3],当使用易引发光敏反应的药物时建议患者外出穿防晒衣、戴防晒帽,每天保持皮肤的清洁与湿润。同时根据间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版),对轻-中度皮肤不良反应,无需调整靶向药物的剂量或中断治疗,可予西替利嗪、氯雷他定等抗组胺药止痒[7]。该患者皮疹2级,医嘱给予炉甘石洗剂和卤米松乳膏外用能部分缓解患者的瘙痒症状,后因病情进展同时考虑不良反应加重予停用布格替尼,停药后腿部和手部皮疹逐渐消退,遗留色素沉着,其余无不适。

视觉障碍是ALKi类药物特有的一种不良反应,主要表现为视觉减退、视力模糊、飞蚊症、畏光和复视[8]。但该患者的眼部不良反应除视觉障碍外同时伴有眼睑外翻、充血等主要症状,这与已报道的眼部不良反应表现不太一致。一般来说,视觉障碍多表现为短暂性的(<30 s或30～60 s),且会随着靶向药物使用时间的增加而减少,一般不需特殊处理。该患者根据《不良事件通用术语标准》5.0眼部毒性分级标准,视力模糊和眼睑功能障碍都为2级,经眼科医生评估后予玻璃酸钠滴眼液对症处理。布格替尼说明书中提及,如果出现2级以上视力障碍,应进行眼科评估并中断布格替尼治疗,直到恢复至1级或基线水平,然后以较低剂量恢复用药。该患者停用布格替尼后,眼睑逐渐好转,视力恢复正常。

2.3患者后续抗肿瘤药物治疗方案讨论 “NCCN临床实践指南:非小细胞肺癌(2022年)”推荐,对于ALK阳性患者,第一代和第二代ALKi治疗耐药后,可考虑劳拉替尼(既往未使用过)或免疫联合化疗[9-10]。针对该患者后续治疗方案经临床、药学、影像多学科讨论,①患者ALK突变阳性,伴脑、骨、淋巴多发转移,但脑部没有重度占位或脑疝风险;②患者老年女性且伴重度心功能不全,使用化疗药物可能耐受性差、风险大;③患者既往一线使用克唑替尼,PFS长达41个月,二线使用布格替尼,PFS 10个月,患者对ALKi的抗肿瘤疗效较好;④第三代ALKi劳拉替尼尚未在国内上市且价格昂贵,患者经济不能承担。综上,经与患者及家属沟通后,决定换用阿来替尼靶向治疗。但阿来替尼说明书中亦警示药物具有光敏性,药师对患者进行了详细的用药教育。现患者服用阿来替尼至2022年9月未发生皮肤及眼部等不良反应,且复查CT肺部结节稳定,抗肿瘤疗效好。

随着个体化诊疗的进展和ALKi类药物的不断涌现,当ALK阳性的非小细胞肺癌患者对阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼等第二代ALK抑制剂中的一种耐药时,根据患者具体情况,不同第二代产品间的序贯治疗也不失为一种选择,而非必须跨代,但这样的循证证据并不充分,不同药物治疗方案的组合和选用顺序仍需更多临床研究来优化。此外,药师建议对于服用ALKi类药物的患者,应做好用药教育,对少见不良反应或各种不良反应的不典型表现也应增加关注,根据《不良事件通用术语标准》给予正确的毒性分级评估,争取早期识别和处理,避免不必要的减量或停药,尽量保证患者抗肿瘤治疗的可持续性。