帕立骨化醇和骨化三醇治疗血液透析继发性甲状旁腺功能亢进患者的成本-效果分析

周健楠,阎亚利,张开绚,武辉燕,关颖卓 ,雷京红,吴甫民,陈罡

(1.北京航天总医院肾内科,北京 100076;2.中国医学科学院北京协和医院肾内科,北京 100730)

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)血液透析患者常见的严重并发症[1],超过70%的终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)患者被诊断为SHPT[2]。临床上常常出现高甲状旁腺激素水平、高钙或低钙血症、持续性高磷血症,并可导致骨骼系统、神经精神系统、血液系统及心脑血管系统疾病。

我国透析患者群体逐年扩大,并发症逐步增多,医保支出逐年增加。2016年18 083例透析患者医疗支出近9.11亿元,其中75.6%患者参加了城镇基本医疗保险。年龄≥45岁患者医疗费用占总医疗费用的80%以上[3],CKD和ESRD的治疗是患者、家庭和医疗保险系统的沉重负担。同时,SHPT、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)等并发症也会加重透析患者的经济负担[3-6]。

维生素D受体激动剂(vitamin D receptor activators,VDRAs)和拟钙剂是SHPT治疗的最佳策略[7-8]。帕立骨化醇和骨化三醇是常用的VDRA,帕立骨化醇与骨化三醇相比更能有效降低甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)[7-9],从长期疗效来看,帕立骨化醇具有显著的生存优势并减少每年住院次数和缩短每次住院天数[10-11]。西那卡塞是常见的拟钙剂,在降低PTH同时可缩小甲状旁腺体积[12],因其有低钙血症的副作用临床治疗中常和VDRA联用。

SHPT不同治疗方案的成本效果分析在多个国家都已有相关的卫生经济学研究。2014年一项针对参加IMPACT SHPT研究美国患者数据的事后成本效益分析结果显示,在血液透析的 SHPT 患者的管理中,静脉注射帕立骨化醇方案比西那卡塞加低剂量维生素D更具成本效益,帕立骨化醇组的总药物成本比西那卡塞组少5814美元/年(P=0.0053)[13]。一项英国研究通过建立马尔科夫模型分析帕立骨化醇和阿尔法骨化醇对于CKD3-4期患者的成本效益,表明从英国国家卫生服务局的角度来看,与非选择性VDR激活剂药物相比,在早期 CKD 患者中使用帕立骨化醇可能具有成本效益[14]。

我国的医保政策、药品定价等与西方国家的不同,故根据北京市的药品价格和医保政策,从支付者角度对帕立骨化醇治疗SHPT进行经济学评价,探索帕立骨化醇和骨化三醇治疗血液透析患者SHPT对于北京患者的成本效益。本研究已通过北京航天总医院伦理委员会批准。

1 资料与方法

1.1资料及纳入标准和排除标准 共纳入北京航天总医院维持性血液透析患者95例。纳入标准:①2018年1月—2021年1月北京航天总医院血液透析中心规律血液透析(透析龄>3个月,透析频率为3次/周)患者;②年龄>18 岁;③甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)>300 pg·mL-1;④Kt/V>1.2。排除标准:①既往有原发性甲状旁腺功能亢进症或行甲状旁腺超声诊断有腺瘤的患者;②对治疗药物过敏;③妊娠或哺乳期的妇女;④严重心、肝功能不全。

1.2方法 符合纳入标准的患者做回顾性病例对照研究,根据患者既往用药情况分为骨化三醇组和帕立骨化醇组。骨化三醇组应用骨化三醇胶丸(批准文号:国药准字J20150011,规格:0.25 μg,罗氏制药)或注射液[批准文号:H20160340,规格:1 μg,艾伯维医药贸易(上海)有限公司];帕立骨化醇组应用帕立骨化醇注射液[批准文号:H20130942,规格:5 μg,艾伯维医药贸易(上海)有限公司;批准文号:H20183043,规格:5 μg,江苏恒瑞医药股份有限公司],两组患者均可联合西那卡塞(规格:25 mg,协和发酵麒麟株式会社),其中骨化三醇组联合西那卡塞11例,帕立骨化醇组联合西那卡塞10例。每组均可根据患者血磷水平和个人意愿选择口服降磷药种类。两组均按治疗前全段iPTH水平决定初始治疗剂量,治疗过程中依据药品说明书,根据iPTH和血磷变化调整药物剂量。治疗时间为24周。

1.3临床观察指标与检测方法 患者每个月检测血钙、血磷、iPTH水平1次。治疗期间根据每例患者血钙、血磷和iPTH情况酌情增加复查次数。所有检测项目均为空腹抽血。

1.4成本和成本疗效分析

1.4.1疗效评估 治疗起点:iPTH>300 pg·mL-1开始治疗。达标终点:第16～24周患者测量iPTH3次,均值≤300 pg·mL-1视为达标。疗效为两组达标率。

1.4.2成本的计算 根据患者24周内使用的SHPT 药物(骨化三醇、帕立骨化醇、西那卡塞和降磷药)和化验费总和来计算总成本[人民币(元)]。治疗期间患者未出现因不良反应导致成本额外增加。药物成本=药品价格×用药量。药品价格来源于2018年1月至2021年1月北京市阳光采购平台,并根据患者使用率和药物调价时间来计算加权价格。

从原始数据集中进行重复抽样,模拟1000次非参数bootstrap重抽样。对于每重抽样,计算ICER,95%置信区间由所有重复抽样的2.5%和97.5%百分位数确定。绘制标准成本-效果平面散点图,描述每个象限bootstrap重复抽样所占的比例。并用单因素敏感性分析评估ICER的影响因素。采用Monte Carlo模拟对增量成本和增量有效率进行1000次模拟,绘制成本-效果可接受曲线(cost-effectiveness acceptability,CEAC)确定两组药物经济学优劣的概率。

2 结果

2.1基础情况 骨化三醇组有42例患者,帕立骨化醇组有53例患者参与并完成研究。两组基础情况见表1。

表1 骨化三醇组和帕立骨化醇组基础情况

2.2两组钙、磷、iPTH结果 见表2。 各组用药前钙、磷水平无差异。达标后各组血钙较用药前均升高(P<0.05),各组达标后血磷较用药前无差异。达标时帕立骨化醇组iPTH低于骨化三醇组(P<0.05),帕立骨化醇降低iPTH效果好于骨化三醇。

表2 两组钙磷、甲状旁腺素测定结果

2.3成本疗效分析 与骨化三醇相比,帕立骨化醇治疗SHPT的ICER值为41 554.70元,小于1倍中国人均GDP*(80 976元)。即使用帕立骨化醇治疗时,每增加一单位有效率需额外支出41 554.70元。Bootstrap重抽样计算ICER,95%CI(33 871.61～48 688.30),由于成本-效果分析缺乏阈值,因此若支付意愿>41 554.70元时,帕立骨化醇更具经济学优势。见表3。

表3 两组成本效果比较

2.4单因素敏感性分析 主要参数为两种药品价格和效果,同时,考虑贴现对结果的影响,选取1年贴现率为5%。结果以飓风图形式表示。健康效用有效率和药品价格以基础值±10%作为敏感性分析取值的上下限。各参数设置如表4。单因素敏感性分析见图1。通过飓风图可知,帕立骨化醇有效率对结果的影响最大,帕立骨化醇的价格和骨化三醇的有效率对结果也存在较大影响。

图1 单因素敏感性分析飓风图

表4 单因素敏感性分析参数范围

2.5用非参数Bootstrap重复抽样1 000次,绘制增量成本-效果的散点图 见图2。横轴为增量效果,纵轴为增量成本,结果显示94.5%的重复抽样值位于第二象限,即帕立骨化醇的成本高于骨化三醇,对应有效率也高于骨化三醇。5.5%的重复抽样值位于第四象限,即和骨化三醇相比,帕立骨化醇成本低,效果好。

图2 增量成本增量效果散点图

表5 成本、效果参数分布

2.6概率敏感性分析 对两组数据进行检验,数据服从三角分布,各个分布的关键参数见表6.采用Monte Carlo模拟对增量成本和增量有效率进行1000次模拟,绘制得到成本效果可接受曲线,横轴代表支付意愿,纵轴代表成本效果概率,结果见图3。由图3可见,当每增加一单位有效率的支付意愿高于325 00元时,帕立骨化醇更具成本-效果优势的概率不断增大。当支付意愿为41 000元时,帕立骨化醇具有经济学优势的概率为98.8%。

图3 成本效果可接受曲线

3 讨论

本研究为中国首个基于真实世界数据对于帕立骨化醇和骨化三醇的药物成本-效果优势进行评价。从临床结果上看,帕立骨化醇治疗SHPT的临床疗效优势明显,帕立骨化醇组无论是达标率还是达标后的PTH水平,均优于骨化三醇组。两组治疗在钙磷水平的波动程度上无显著差异。本研究中骨化三醇和帕立骨化醇对升高血钙的作用无显著差别,与既往文献报道相符[15]。文献报道帕立骨化醇对骨化三醇耐药的血液透析患者有效[16-17]。故对于临床医生来说,从疗效角度考虑,帕立骨化醇对于iPTH较高、血磷控制相对不佳或骨化三醇耐药的患者来说尤为适宜。

我国对于CKD-MBD的药物经济学研究甚少。2021年发表的首个关于中国帕立骨化醇的药物经济学研究[18]。文章在药物用量、肾移植的健康效用得分、不同健康状态下的转移概率等方面均采用非中国人群的数据,做了一个远离现实世界的假设,以此建立了马尔科夫模型来分析帕立骨化醇和骨化三醇+西那卡塞的成本疗效分析。其他国家如英国、美国、巴西等在近20年中通过建立马尔科夫模型或应用bootstrap分析来评价帕立骨化醇的药物经济学效应,均得出了帕立骨化醇和骨化三醇或西那卡塞对比,均具有明显的经济学效应。2014年美国应用bootstrap分析评价关于IMPACT研究的98例美国患者数据的事后成本效益,结果表明以治疗21～28周期间平均iPTH在150～300 pg·mL-1之间为终点,帕立骨化醇组达标率(56.9%)高于维生素D组(34.0%)。而且帕立骨化醇组降磷药费用更低,帕立骨化醇组的总药物成本比维生素D组减少5,814美元/年,更具成本效益[13]。2014年美国帕立骨化醇的价格是每微克3.03美元[13],而本研究中通过计算帕立骨化醇注射液的加权价格是每毫克41.469元,我国的药品定价和医保政策与国外不同,故迫切需要我国真实世界数据的药物经济学分析。所以我们应用北京市真实世界数据来评价对比帕立骨化醇和骨化三醇的成本疗效分析。

由本研究药物经济学评价结果可知,支付意愿阈值为32 500元,即当支付意愿大于32 500元时,帕立骨化醇更具有成本-效果优势。那么每增加1%的有效率,全疗程需要多支出32 500×1%=325元。本研究所有药物都是基于北京市医疗费用情况的医保报销前费用,且所有药物均已纳入北京市医保,故医保报销后患者的实际经济负担会明显减轻。值得注意的是,帕立骨化醇在国内的价格下降了33%～48%,本研究结果跨越了帕立骨化醇降价的过程,因此患者的经济负担会进一步降低。根据本研究结果,我们认为应根据iPTH水平和药物疗效,分层次决定治疗方案。

但本研究也存在一定的局限性,在成本方面,本研究简化了方案成本,未考虑长期的疾病转归状态。同时基于帕立骨化醇治疗疗效显著优于骨化三醇,有待根据PTH水平分层来进一步分析二者的成本效果优势。并且临床实际治疗还需要结合患者的实际情况,才能得出最有利的决策方案,从而优化资源配置。

本研究结果表明,帕立骨化醇治疗SHPT疗效优于骨化三醇,尤其适用于治疗前血磷水平较高的患者。与骨化三醇联合西那卡塞治疗方案相比,帕立骨化醇治疗SHPT的ICER值为41 554.70元(小于1倍中国人均GDP),更具有成本-效果优势。当每增加一单位有效率的支付意愿高于32 500元时,帕立骨化醇更具成本-效果优势的概率不断增大。