安罗替尼+卡瑞利珠单抗+肝动脉栓塞化疗治疗晚期转移性肝细胞癌患者疗效及不良反应的效果观察*

周文亮，张世玺，郭宝宁，徐兰玲

1.商丘市立医院（商丘市第一人民医院分院）感染科，河南 商丘 476100；2.商丘市立医院（商丘市第一人民医院分院）肿瘤科，河南 商丘 476100

肝细胞癌（HCC）为全球高发恶性肿瘤之一，占肝癌总病例的85%～90%［1］。据统计，HCC 死亡率相对较高，12 个患者中有1 例发生死亡。因此，需结合检查结果及病情，及早采取科学方案治疗，旨在将病情控制在合理范围内，但HCC 起病相对隐匿，病情进展速度较快。临床上70%～80%的患者在首诊时已进入晚期或病灶发生远处转移，此时已错失最佳手术治疗时机，因此，多选择非手术方案进行治疗［2］。安罗替尼具有抗肿瘤生成、抑制肿瘤生长的作用，临床研究［3-5］证实卡瑞利珠单抗联合安罗替尼可提高患者病情缓解率。肝动脉栓塞化疗（TACE）为治疗中晚期肝癌的主要方式，可有效延长患者生存周期。本研究旨在探讨安罗替尼+卡瑞利珠单抗+肝动脉栓塞化疗治疗晚期转移性肝细胞癌患者疗效及不良反应的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年7 月—2020 年12 月样本医院收治的30 例晚期转移性肝细胞癌患者作为研究对象，按双盲法分为观察组和对照组，每组各15 例。观察组：男2 例，女13 例；年龄45～72岁，平均年龄（74.52±6.82）岁；病程6～10个月，平均病程（7.52±1.11）个月；分期（BCLC）为B 期10 例，C 期5 例。对照组：男3 例，女12 例；年龄44～76岁，平均年龄（74.87±6.41）岁；病程6～10 个月，平均病程（7.58±1.12）个月；BCLC 为B 期9 例，C 期6 例。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。（1）纳入标准：①未接受针对性治疗。②无治疗及化疗禁忌症。③无严重脏器功能衰竭。④BCLC 分期为B 期或C 期。⑤KPS 评分＞60 分。⑥自愿入组并签署知情同意书。⑦无外科手术指征。（2）排除标准：①临床资料丢失。②严重凝血功能障碍。③活动性出血。④因药物不良反应中断治疗。⑤合并其他恶性肿瘤。⑥自愿退出本研究［6］。

1.2 方法

对照组采用TACE 术治疗。术前指导患者完善相关检查（如血常规、肝肾功能、心电图、血型等），治疗时，指导其仰卧于数字减影血管造影治疗床上，对手术区域进行常规消毒，铺巾后全麻，自右侧股动脉穿刺，置入5F导管鞘。引入肝管进行肝动脉造影，明确肿瘤位置、大小、数目后，根据患者病情注射奥沙利铂（H20000686，南京制药厂）、吡柔比星（H20045982，浙江海正药业）、5-氟尿嘧啶（H31020593，上海旭东海普药业）、碘化油（H37022398，烟台鲁银药业）混合液适量，并注入明胶海绵颗粒（2014 第3771056 号），直至供血动脉血流停止。而后拔除导管鞘，对穿刺点加压包扎10～15 min，并叮嘱其制动6 h（穿刺侧肢体）。观察组在对照组基础上采用安罗替尼（H20180004，正大天晴药业，12 mg）+卡瑞利珠单抗（艾瑞卡，恒瑞药业）治疗，在患者TACE 术后第3天餐前口服安罗替尼12 mg/次·d 治疗，持续治疗2 周后停药1周，3周为1个治疗周期。卡瑞利珠单抗自每周期第1天口服，200 mg/次，每3周1次。

1.3 观察指标

（1）根据RECIST 1.1判定临床疗效，标准为完全缓解（CR）患者肿瘤病灶基本消失且维持4周，部分缓解（PR）患者病灶最长径之和幅度减少≥30%且维持4周，疾病稳定（SD）患者病情处于PR与血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）之间，PD 患者目标病灶最长径和增加幅度为≥20%［7］。（2）记录并比较两组患者不良反应发生率，包括疲劳、食欲减退、高血压、白细胞减少、肢体疼痛等。（3）比较两组患者临床指标，包括无进展生存期、总生存期、用胎蛋白（AFP）VEGF、MMP-9等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况

观察组临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效情况例（%）

2.2 两组患者不良反应发生情况

两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.600，P＞0.05）。

2.3 两组患者治疗前后临床指标情况

治疗前，两组患者AFP、VEGF、MMP-9 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组AFP、VEGF、MMP-9 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组无进展生存期、总生存期均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后临床指标情况（±s）

表2 两组患者治疗前后临床指标情况（±s）

组别观察组（n=15）治疗前治疗后对照组（n=15）治疗前治疗后AFP（ug/L）VEGF（ng/L）MMP-9（ng/L）无进展生存期（月）总生存期（月）464.25±112.52 75.18±14.62 220.42±34.41 130.25±31.72 1 961.82±289.21 978.52±301.42 3.04±0.52 6.14±1.82 468.25±113.61 153.52±18.25 0.096 0.923 12.975＜0.001 220.52±34.82 175.28±20.81 0.008 0.994 4.597＜0.001 1 964.28±276.24 1 618.25±235.14 0.023 0.981 7.501＜0.001 2.11±0.42 4.34±1.82 t值治疗前对比P值治疗前对比t值治疗后对比P值治疗后对比5.388＜0.001 2.708 0.011

3 讨论

近年来，随着生活及饮食结构变化，HCC 发生率持续升高，据统计［8］，其死亡率位居癌症第2 位。HCC 由遗传、病毒性肝炎、化学致癌物等多种因素所致，因疾病进展速度较快，且早期症状及体征不明显，故大部分患者于中晚期确诊，已错失最佳手术治疗时机。对无法实施手术者，多种方案联合治疗成为延长患者生存周期的主要方案［9-10］。

本研究结果显示，观察组临床疗效明显优于对照组，两组患者不良反应发生率相比无差异，可见安罗替尼+卡瑞利珠单抗+TACE 控制HCC 病情的效果理想，分析其原因在于，TACE 是在数字减影血管造影（DSA）引导下进行肝动脉造影，在明确肿瘤位置、走向后，在病灶内注入化疗药物，不仅可提高局部药物浓度，亦可确保药物首过效应。TACE 可在阻断肿瘤血供的同时，在瘤体内聚集高浓度的化疗药物，以期最大限度地灭杀肿瘤细胞，达到延缓HCC 进展速度的目的。HCC 经多次TACE 治疗后随着原供血血管的闭塞、侧支毛细血管生长、肿瘤细胞对化疗药物的耐受，可促使HCC 进入TACE 耐受期或失败期，因此，在治疗中需合理控制TACE 次数。安罗替尼对VEGF有明显的抑制作用，使用后抑制肿瘤新生血管的形成及生长，将其与卡瑞利珠单抗、TACE 联合，从不同靶点作用肿瘤细胞，达到延长患者生存周期的目的。安罗替尼是我国自主研发的一种新型抗肿瘤靶向药物，可以抑制VEGF受体、血小板源生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体，诱导肿瘤细胞死亡，且作为一种多靶点的小分子抗肿瘤药，对机体正常细胞无明显影响，副作用很少。卡瑞利珠单抗作为国产的抗免疫治疗药物，目前被广泛应用于实体瘤治疗中，将其与安罗替尼、TACE 联合可有效抑制癌症细胞因子活性。本研究在手术治疗的同时，选择安罗替尼+卡瑞利珠单抗进行治疗，安罗替尼作为新型抗血管药物可靶向作用于血管生长因子，在肿瘤信号通路中发挥抗肿瘤丛作用，且采用卡瑞利珠单抗治疗可增强自然杀伤细胞、T 细胞、巨噬细胞灭杀癌细胞能力，同时，可对癌细胞的生长进行抑制，达到控制患者病情的目的。但在联合治疗的同时，需加强对患者心理状态的疏导，引导其以正确的心态面对疾病、治疗或者死亡，避免因依从性不佳而影响整体治疗及预后效果。栓塞后综合征作为TACE 术后常见的不良反应，主要表现为持续性的肝区胀痛、食欲减退等症状，主要原因在于，化疗药物及栓塞剂导致瘤体及周围正常肝组织急性缺血、缺氧坏死，引起肝组织水肿牵拉周围肝包膜，造成疼痛。坏死物质释放炎性介质，致热源进入机体，引起炎症反应及发热，炎症反应释放疼痛因子，化疗药物刺激延髓呕吐中枢，引起胃肠道反应，导致患者食欲下降［11-12］。

综上所述，安罗替尼+卡瑞利珠单抗+TACE 在晚期转移性肝细胞癌患者治疗中的可行性较高，能够改善患者血管内皮功能，提高其治疗有效性。